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　　分別于1991年、1994年在華東理工大學(xué)獲學(xué)士、碩士學(xué)位，2000年在中科院上海生物化學(xué)研究所獲博士學(xué)位。分別于2000 -2005年、2005-2006年在美國國家健康研究院癌癥研究所 (National Cancer Institute, NIH)博士后研究、約翰霍浦金斯醫(yī)學(xué)院遺傳和分子生物學(xué)系任研究助理。2006-至今，中科院上海生化細(xì)胞所，先后擔(dān)任co-PI、RNA研究技術(shù)平臺主任、研究組長。入選2013年國家杰出青年科學(xué)基金、2017年國家百千萬人才工程等。擔(dān)任Journal of Biological Chemistry、Biology of Reproduction等期刊編委、中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)會理事會常務(wù)理事及RNA專業(yè)委員會副主任。

　　實驗室的主要興趣在于了解小分子非編碼RNA的功能和作用機制，主要開展piRNA (PIWI-interacting RNA)和miRNA(microRNA)在哺乳動物精子發(fā)生、男性不育及腫瘤發(fā)生等過程中的功能機制研究。

　　1. piRNA在哺乳動物精子發(fā)生中的功能和機制

　　生殖系細(xì)胞擔(dān)負(fù)著遺傳信息的世代傳遞，其基因組的完整性對個體和物種維持都至關(guān)重要。真核生物基因組中存在著大量外來入侵的轉(zhuǎn)座子、逆轉(zhuǎn)座子等移動性遺傳元件，如轉(zhuǎn)座元件和它們的化石序列就分別占了人和小鼠基因組的46%和39%，這些自私型遺傳元件是引發(fā)基因組DNA突變、導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定的主要因素。piRNA是繼miRNA之后、于2006年7月發(fā)現(xiàn)的一類動物生殖細(xì)胞特異性小分子非編碼RNA，其大小在26-32核苷酸之間。生殖細(xì)胞特異性表達(dá)的PIWI家族蛋白是piRNA作用途徑的中心，為piRNA生物生成及功能所必需。小鼠PIWI家族包括MILI、MIWI和MIWI2三個成員，特異性地在睪丸中表達(dá)，對小鼠精子發(fā)生至關(guān)重要。目前認(rèn)為，piRNA途徑可能是動物生殖細(xì)胞進(jìn)化獲得的一個獨特的對抗外來入侵遺傳元件、維持自身基因組穩(wěn)定和完整的作用通路，推測piRNA可能在表觀遺傳水平和轉(zhuǎn)錄后水平沉默轉(zhuǎn)座子、逆轉(zhuǎn)座子等DNA移動元件。PIWI蛋白與piRNA結(jié)合形成RNA調(diào)控復(fù)合物除了用于沉默轉(zhuǎn)座子，在生殖細(xì)胞是否還發(fā)揮其它功能及其與男性不育的聯(lián)系長期不清。

　　我們實驗室主要以小鼠為模式動物，結(jié)合臨床男性不育癥患者樣本分析，關(guān)注PIWI/piRNA沉默轉(zhuǎn)座元件以外的功能機制及其異常調(diào)控對男性生殖的影響，取得的主要進(jìn)展包括：(1)揭示了PIWI/piRNA降解調(diào)控機制及功能：小鼠piRNA在精子形成后期觸發(fā)其結(jié)合蛋白PIWI(MIWI)經(jīng)APC/C-泛素化降解的新途徑和piRNA誘導(dǎo)PIWI降解的新功能，揭示piRNA與MIWI蛋白以協(xié)同模式在精子形成后期被共同清除、piRNA作為“配體”調(diào)控其結(jié)合蛋白泛素化修飾的新機制，并提供了一種新型的蛋白泛素化降解調(diào)控模式(Dev Cell 2013);在無精癥患者中發(fā)現(xiàn)了一類拮抗人PIWI(HIWI)蛋白泛素化修飾和降解的突變，并通過小鼠模型證明此類突變足以導(dǎo)致雄性不育，進(jìn)一步揭示此類突變使得PIWI蛋白在后期精子細(xì)胞中異常穩(wěn)定，進(jìn)而致使與其相互作用的組蛋白泛素連接酶RNF8被扣留胞質(zhì)、不能入核泛素化修飾組蛋白，從而阻礙了精子變形過程中的組蛋白-魚精蛋白交換及精子形成(Cell 2017);近期還從男性不育患者中鑒定到piRNA加工酶PNLDC1基因突變，通過小鼠模型證明此突變?yōu)槟行圆挥∫?，并發(fā)現(xiàn)此突變致該加工酶活性顯著降低、piRNA加工成熟受阻(NEJM 2022)。(2)發(fā)現(xiàn)MIWI/piRNA對精子細(xì)胞中mRNA具有雙重調(diào)控作用：在較早期小鼠精子細(xì)胞中，MIWI/piRNA通過與翻譯起始因子eIF3f及AU-rich元件結(jié)合蛋白HuR等相互作用，激活精子細(xì)胞中部分mRNA的翻譯、調(diào)控精子細(xì)胞發(fā)育和精子形成，該發(fā)現(xiàn)為精子形成過程中的“轉(zhuǎn)錄-翻譯”解偶聯(lián)提供了新調(diào)控機制(Cell 2019);在后期精子細(xì)胞中，MIWI/piRNA則與其結(jié)合蛋白和脫腺苷酶CAF1組成pi-RISC復(fù)合物，指導(dǎo)精子細(xì)胞中mRNA大規(guī)模地脫腺苷酸化及降解，同時還發(fā)現(xiàn)MIWI/piRNA還可以類似siRNA的機制，直接介導(dǎo)部分睪丸mRNA的切割，這些發(fā)現(xiàn)提供了精子發(fā)生后期父本mRNA清除的一種重要分子機制，并揭示了piRNA在哺乳動物精子發(fā)育中的新功能(Cell Res 2014;Cell Res 2015);近期還發(fā)現(xiàn)，piRNA的 3'尿苷化加尾有助于PIWI/piRNA復(fù)合物的穩(wěn)定性，從而增強其對編碼基因的調(diào)控活性(Cell Res 2022)。

　　此外，研究組還揭示RNA結(jié)合蛋白LARP7通過調(diào)控U6 snRNA修飾而確保雄性生殖細(xì)胞mRNA剪接保真性及精子發(fā)生(Mol Cell 2020)、FXR1通過相分離激活精子細(xì)胞翻譯確保精子形成和雄性生殖(Science 2022)，進(jìn)一步證明RNA調(diào)控在精子發(fā)生中具有不可或缺的重要作用。

　　2. miRNA在癌癥發(fā)生中的功能和機制

　　miRNA是一類大小在22個核苷酸左右的小分子非編碼RNA，主要通過堿基互補配對抑制靶mRNA的翻譯或誘導(dǎo)其降解，在轉(zhuǎn)錄后水平負(fù)調(diào)控基因表達(dá)。miRNA家族包含大批癌性基因或抑癌基因，它們的異常表達(dá)可以作為腫瘤臨床診斷、分類、分級甚至預(yù)后與治療的指標(biāo)。慢性炎癥和感染是腫瘤發(fā)生的一個關(guān)鍵誘因。我們致力于研究miRNA在炎癥相關(guān)腫瘤發(fā)生中的功能與作用機制，先后發(fā)現(xiàn)：(1)miR-155通過抑制socs1發(fā)揮致癌作用并成為炎癥-腫瘤發(fā)生之間的橋梁(Cancer Res 2010);(2)miR-155通過激活STAT3和抑制miR-143，在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后雙重水平調(diào)控己糖激酶2(Hk2)并作用為炎癥-腫瘤細(xì)胞能量代謝(或Warburg效應(yīng))之間的重要介質(zhì)分子，揭示了miR-155在炎癥相關(guān)腫瘤發(fā)生中的重要作用(EMBO J 2012);(3)癌細(xì)胞中的miR-155響應(yīng)炎癥信號，不僅調(diào)控多種癌相關(guān)編碼基因的表達(dá)，還通過靶向抑制2個miRNA基因的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子、調(diào)控一系列癌相關(guān)miRNA，協(xié)奏了癌細(xì)胞中的miRNA表達(dá)譜(Cell Res 2014);(4)在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者血清中劇烈升高的促炎性細(xì)胞因子IL-1b，通過抑制miR-101表達(dá)、解除miR-101對致癌性RNA結(jié)合蛋白Lin28B的靶向性抑制，在NSCLC細(xì)胞中發(fā)揮促癌作用，為促癌性炎癥致肺癌發(fā)生提供了新的分子機制(Cancer Res 2014);(5)缺氧劇烈增加HuR和Pri-miR-199a的結(jié)合，抑制了miR-199a的加工成熟，而miR-199a通過靶向己糖激酶2(Hk2)和丙酮酸激酶2(Pkm2)這兩個癌細(xì)胞關(guān)鍵糖酵解基因，抑制肝癌細(xì)胞的糖代謝，揭示了缺氧促進(jìn)癌細(xì)胞糖酵解的新機制，并為靶向肝癌腫瘤糖酵解和腫瘤生長提供了新的潛在藥靶分子(EMBO J 2015);(6)miR-155在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后雙重水平抑制乳腺癌重要癌基因ErbB2表達(dá)，并抑制ErbB2誘導(dǎo)的乳腺上皮細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化(Oncogene 2016);(7)KRAS信號誘導(dǎo)的miR-489表達(dá)抑制對致癌性KRAS突變促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移至關(guān)重要(Cancer Res 2017)。我們的研究結(jié)果對了解炎癥相關(guān)腫瘤的發(fā)生機制及腫瘤細(xì)胞代謝調(diào)控具有重要意義。此外，我們還發(fā)現(xiàn)抗惡性間皮瘤罕見病藥物(orphan drug)—Onconase通過靶向miRNA前體抑制miRNA表達(dá)，揭示了一種Onconase抗腫瘤活性的新機制(Cell Res 2012)。

　　此外，近期研究還發(fā)現(xiàn)在腫瘤中異常表達(dá)的人PIWIL1(HIWI)通過激活泛素連接酶APC/C促進(jìn)胰腺癌轉(zhuǎn)移(Nat Cell Biol 2020)。

　　研究組目前有成員20人，其中工作人員5人、博士后3人。研究組朝氣蓬勃，學(xué)術(shù)氣氛積極向上，致力于成為 “獻(xiàn)身，求實，團結(jié)，奮進(jìn)”的非編碼RNA研究團隊。

[*通訊作者]

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