上周五，兩名系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者在上海長(zhǎng)征醫(yī)院入組了E-CAR-T細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)。此前，已有一名系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者和一名硬皮病患者接受這種新療法，取得了很好療效。

長(zhǎng)征醫(yī)院風(fēng)濕免疫科副主任醫(yī)師王曉冰介紹，這名系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者有難治性狼瘡腎炎，伴頑固性全身多關(guān)節(jié)疼痛，飽受疾病折磨?；剌斪泽wE-CAR-T細(xì)胞后，尿蛋白等指標(biāo)14天轉(zhuǎn)陰。術(shù)后一個(gè)月隨訪時(shí)，她說(shuō)關(guān)節(jié)不疼了。術(shù)后三個(gè)月，病情相關(guān)指標(biāo)均已正常。

另一名硬皮病患者由兒子扶著來(lái)就診時(shí)，走路氣喘吁吁，皮膚像石蠟一樣硬。接受細(xì)胞治療兩個(gè)月后，他就能獨(dú)自來(lái)醫(yī)院檢查。如今，他不再服用激素等藥物，日常生活完全自理?！皺z查發(fā)現(xiàn)，患者的皮膚軟化了，手指甲周血管排列已重構(gòu)，這是病情逆轉(zhuǎn)的指征?！蓖鯐员f(shuō)。

這種細(xì)胞療法為何能給自身免疫病患者帶來(lái)希望？中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員、上?！吧兴继剿鲗W(xué)者”許琛琦講述了他的探索歷程。

20年深耕一個(gè)研究領(lǐng)域

許琛琦小時(shí)候住在醫(yī)院宿舍，父親做過(guò)軍醫(yī)，母親是藥劑師。“我和醫(yī)學(xué)有緣，研究T細(xì)胞免疫機(jī)制20年后，把自己的原創(chuàng)成果推向了臨床試驗(yàn)，正在和多家醫(yī)院合作。”這位從事免疫學(xué)基礎(chǔ)研究的科學(xué)家告訴記者。

許琛琦研究員在分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)

20年前，許琛琦在哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院做博士后時(shí)，開啟了T淋巴細(xì)胞研究生涯。在人體免疫系統(tǒng)里，這種細(xì)胞扮演著關(guān)鍵角色。它們?cè)谘豪铩把策墶?，尋找非自我的抗原物質(zhì)，一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞、外來(lái)微生物等抗原物質(zhì)，就會(huì)用“觸手”把它們抓住，再釋放毒素，使其死亡。正因?yàn)門細(xì)胞免疫能抗腫瘤、抗感染，研究T細(xì)胞免疫機(jī)制有重要的科學(xué)價(jià)值和臨床價(jià)值。

近年來(lái)興起的CAR-T細(xì)胞療法，就是科學(xué)家基于T細(xì)胞免疫機(jī)制開發(fā)的一種抗腫瘤療法，目前已拓展至自身免疫病治療。CAR（嵌合抗原受體）是人工合成的蛋白質(zhì)，將它表達(dá)在T細(xì)胞上，可以讓CAR-T細(xì)胞識(shí)別特定抗原，從而消滅靶細(xì)胞。

然而，人們發(fā)現(xiàn)CAR-T細(xì)胞療法有不少缺陷：一是只對(duì)血液腫瘤有療效，全球還沒(méi)有針對(duì)實(shí)體腫瘤的CAR-T細(xì)胞療法獲批上市；二是很多血液腫瘤患者接受治療后會(huì)復(fù)發(fā)，5年無(wú)事件生存率低于50%；三是這種療法可能讓患者產(chǎn)生過(guò)度的炎癥反應(yīng)——細(xì)胞因子風(fēng)暴，危及生命。

如何消除這些缺陷，給癌癥患者帶來(lái)福音？基礎(chǔ)研究可發(fā)揮重要作用。許琛琦認(rèn)為，做基礎(chǔ)研究要避免同質(zhì)化，不能只追科學(xué)界熱點(diǎn)，而是要長(zhǎng)期堅(jiān)持在一個(gè)領(lǐng)域深耕，這樣才有望取得原創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)?！盎厥走^(guò)去的20年來(lái)，T細(xì)胞免疫有過(guò)‘由熱變冷’的階段，但我堅(jiān)持了下來(lái)?！?/p>

把E元件裝到CAR-T細(xì)胞上

一路走來(lái)，許琛琦的基礎(chǔ)研究成果得到了業(yè)內(nèi)高度認(rèn)可：科研成果入選2016年度中國(guó)科學(xué)十大進(jìn)展、2020年度中國(guó)生命科學(xué)十大進(jìn)展，榮獲2023年度國(guó)家自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)，入選2024年度上海首批“尚思探索學(xué)者”……他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)取得三大科學(xué)發(fā)現(xiàn)：提出“近膜靜電調(diào)控”理論，被寫入美國(guó)免疫學(xué)教科書；發(fā)現(xiàn)膽固醇調(diào)控機(jī)制，已轉(zhuǎn)化為抗腫瘤、抗病毒新策略；將CAR-T細(xì)胞療法升級(jí)為E-CAR-T細(xì)胞療法，提高了抗原敏感性和細(xì)胞持續(xù)性。

許琛琦作為項(xiàng)目第一完成人，榮獲2023年度國(guó)家自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)

今年5月，E-CAR-T細(xì)胞治療自身免疫病的臨床試驗(yàn)由徐滬濟(jì)教授牽頭，在上海長(zhǎng)征醫(yī)院風(fēng)濕免疫科啟動(dòng)。目前，紅斑狼瘡和硬皮病患者已達(dá)到“完全緩解”。

這種創(chuàng)新療法的奧秘在哪里？許琛琦解釋，作為人工合成的抗原受體，CAR模仿的是TCR（T細(xì)胞抗原受體），后者是大自然億萬(wàn)年進(jìn)化的產(chǎn)物，其抗原敏感性比CAR高1000倍左右，結(jié)構(gòu)也比CAR復(fù)雜，由8條鏈組成。憑借“近膜靜電調(diào)控”理論，他發(fā)現(xiàn)TCR中的CD3ε是一條有重要功能的鏈，它既能放大信號(hào)，又能限制信號(hào)過(guò)度活化，相當(dāng)于將“油門”和“剎車”功能融為一體。因此，他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)將CD3ε元件裝到CAR-T細(xì)胞上，構(gòu)建了E-CAR-T細(xì)胞。

這一改造工程可謂一舉兩得——大幅延長(zhǎng)了CAR-T細(xì)胞在體內(nèi)的持續(xù)時(shí)間，也提升了其抗原敏感性。臨床試驗(yàn)已證明E-CAR-T細(xì)胞療法的優(yōu)勢(shì)，比如硬皮病患者術(shù)后7個(gè)月，體內(nèi)仍能檢測(cè)出CAR-T細(xì)胞；這名虛弱的患者輸注后除了發(fā)熱兩天，沒(méi)有其他不良反應(yīng)；系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者輸注后，則沒(méi)有任何不適。

本月，《免疫》雜志刊登了許琛琦研究組與王皞鵬研究組的合作成果，他們優(yōu)化了CD3ε序列，讓E-CAR在細(xì)胞膜上更穩(wěn)定。這是E-CAR-T細(xì)胞2.0版，有望在未來(lái)臨床試驗(yàn)中取得更好的效果。

計(jì)劃推進(jìn)三類疾病臨床試驗(yàn)

上海尚思自然科學(xué)研究院院長(zhǎng)、清華大學(xué)教授魯白說(shuō)：“科學(xué)是所有技術(shù)發(fā)展的源頭，脫離科學(xué)談技術(shù)是不現(xiàn)實(shí)的。”許琛琦取得的科學(xué)和臨床突破，很好詮釋了這句話。如果沒(méi)有長(zhǎng)期、深入研究T細(xì)胞免疫機(jī)制，他怎能突破CAR-T細(xì)胞療法的瓶頸？

據(jù)介紹，尚思研究院的使命是推動(dòng)上?！盎A(chǔ)研究先行區(qū)”建設(shè)，通過(guò)遴選有原創(chuàng)能力的科學(xué)家，支持高風(fēng)險(xiǎn)、高價(jià)值基礎(chǔ)研究。今年，這家新型科研機(jī)構(gòu)發(fā)起了“尚思探索學(xué)者”項(xiàng)目，聚焦生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，支持上海具有較強(qiáng)研究實(shí)力并展現(xiàn)出卓越創(chuàng)新潛力的年輕科學(xué)家，激勵(lì)他們自由探索。

成為上?！吧兴继剿鲗W(xué)者”后，許琛琦的探索方向是：免疫受體信號(hào)機(jī)制及其臨床應(yīng)用。未來(lái)兩年，他將與醫(yī)院合作推進(jìn)E-CAR技術(shù)的臨床應(yīng)用，針對(duì)實(shí)體腫瘤、血液腫瘤、自身免疫病三類疾病開展臨床試驗(yàn)；同時(shí)，他將利用蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)技術(shù)，進(jìn)一步優(yōu)化E-CAR的功能序列，打造E-CAR-T細(xì)胞3.0版。

許琛琦學(xué)生畫的科普?qǐng)D：E-CAR胞內(nèi)段相分離，仿佛睡蓮的根莖交錯(cuò)纏繞。吸引來(lái)的小魚代表免疫突觸招募了各種下游信號(hào)分子，介導(dǎo)T細(xì)胞的免疫應(yīng)答反應(yīng)

“推動(dòng)基礎(chǔ)研究要鼓勵(lì)原創(chuàng)，減少同質(zhì)化研究，還要營(yíng)造輕松交流的科研文化，激發(fā)科學(xué)家的靈感?！闭劶翱蒲行牡?，許琛琦深有感觸地說(shuō)。他在哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院做博士后時(shí)，每天都有交流活動(dòng)：組會(huì)、文獻(xiàn)討論會(huì)、樓層會(huì)、研究所午餐講座、哈佛免疫學(xué)講座……一開始，他不太理解為什么要舉辦這么多交流活動(dòng)，覺(jué)得浪費(fèi)時(shí)間，但參加了幾次活動(dòng)后，他發(fā)現(xiàn)傾聽其他領(lǐng)域的科研人員分享研究進(jìn)展、與他們討論共同感興趣的問(wèn)題很有價(jià)值，開拓了自己的視野，為日后的科研生涯打下了很好基礎(chǔ)。

在他看來(lái)，科學(xué)是沒(méi)有邊界的，需要學(xué)科交叉碰撞、激發(fā)彼此靈感?！翱蒲胁恢皇菒烆^干活，我們要給科研人員多營(yíng)造一些寬松的交流環(huán)境，培育更濃厚的科研文化，讓科學(xué)家特別是年輕科研人員經(jīng)常參與同行討論和跨界交流，這會(huì)拓寬他們的思路，激發(fā)出更多的創(chuàng)新靈感?！?/p>

原載于上觀新聞2024-12-23

作者：俞陶然