得知科研論文被接收的消息，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（以下簡(jiǎn)稱分子細(xì)胞卓越中心）副研究員趙歡終于松了一口氣?！拔覀兂掷m(xù)8年的研究工作終于發(fā)表論文了，太不容易了。”

2016年，還在分子細(xì)胞卓越中心讀研的趙歡，在導(dǎo)師周斌研究員的指導(dǎo)下，圍繞細(xì)胞衰老的命運(yùn)軌跡和特定功能展開研究。

從持續(xù)近兩年的前期探索，到確定詳細(xì)方向潛心研究，再到初步研究進(jìn)展被國(guó)際同行“截胡”，這項(xiàng)由周斌團(tuán)隊(duì)以及江南大學(xué)、上海實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中心等單位共同完成的研究，直到最近在線發(fā)表于《細(xì)胞》，才為這段科研旅程畫上一個(gè)較為圓滿的“句號(hào)”。

細(xì)胞有神秘而精彩的微觀世界。在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家開發(fā)出能洞察衰老細(xì)胞“真面目”并實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)“降妖除魔”的體內(nèi)細(xì)胞衰老譜系示蹤及功能研究技術(shù)，揭示了細(xì)胞衰老的命運(yùn)軌跡和特定功能。

4年的研究成果被“截胡”

機(jī)體衰老和癌癥等很多疾病都與細(xì)胞衰老有關(guān)。科學(xué)家一直沒(méi)開發(fā)出精準(zhǔn)“狙擊”特定細(xì)胞類型的衰老細(xì)胞研究工具，因此只能清除所有衰老細(xì)胞。

“年邁”的細(xì)胞有好有壞，有些在體內(nèi)作亂，有些默默守護(hù)健康。如何精準(zhǔn)識(shí)別并區(qū)分衰老細(xì)胞中的“好人”和“壞人”，是困擾該領(lǐng)域多年的難題。

趙歡一開始對(duì)細(xì)胞衰老的了解并不多。2016年的一天，周斌和剛進(jìn)組的趙歡探討科研方向時(shí)，拋出他長(zhǎng)期思考的問(wèn)題——“為什么細(xì)胞衰老領(lǐng)域沒(méi)有用于示蹤和基因功能研究的單重組小鼠，而心肌細(xì)胞、肝細(xì)胞這些細(xì)胞的示蹤工具十幾年前就有了”。

沒(méi)有單重組小鼠等工具，意味著研究人員尚未構(gòu)建出一個(gè)可以研究衰老細(xì)胞命運(yùn)與基因功能的模型，更談不上深入研究了。

這讓趙歡來(lái)了興趣。為深入了解，在周斌指導(dǎo)下，她開始查文獻(xiàn)?！爱?dāng)時(shí)研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，衰老細(xì)胞在不同損傷模型中既可能扮演正面角色，也可能成為負(fù)面因素，但因?yàn)樵擃I(lǐng)域缺少能有效識(shí)別和消除特定細(xì)胞類型衰老細(xì)胞的遺傳工具，使得研究人員只能關(guān)注最主要的細(xì)胞群體，而沒(méi)法進(jìn)行精準(zhǔn)識(shí)別?！壁w歡說(shuō)。

2017年，周斌團(tuán)隊(duì)就創(chuàng)建了更精準(zhǔn)的雙同源譜系示蹤技術(shù)，能實(shí)現(xiàn)對(duì)體內(nèi)特定細(xì)胞類型的精準(zhǔn)研究。

在此基礎(chǔ)上，該團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)開發(fā)單同源重組譜系示蹤技術(shù)研究衰老細(xì)胞，構(gòu)建出肝纖維化損傷模型，并基于此發(fā)現(xiàn)該模型中的衰老細(xì)胞主要是巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。

正當(dāng)研究不斷深入時(shí)，2020年6月，趙歡收到一個(gè)令她十分沮喪的消息?！都?xì)胞-代謝》相繼報(bào)道了兩項(xiàng)成果，“分別是美國(guó)和日本的研究者做出來(lái)的，我們的研究結(jié)果很相似”。

研究成果被“截胡”，意味著團(tuán)隊(duì)4年的努力幾乎白費(fèi)。

失敗了就重新再來(lái)

在和導(dǎo)師不斷復(fù)盤中，趙歡重拾了信心。周斌告訴趙歡，研究成果被搶發(fā)其實(shí)是科研常態(tài)。“至少說(shuō)明我們的研究方向是國(guó)際同行公認(rèn)的?！?/p>

在國(guó)際同行的成果發(fā)表前，團(tuán)隊(duì)就已在前期研發(fā)的單同源重組譜系示蹤技術(shù)基礎(chǔ)上，著手構(gòu)建雙同源重組譜系示蹤技術(shù)。

這兩種技術(shù)有何區(qū)別？趙歡舉例說(shuō)，好比一個(gè)Word文檔里有幾萬(wàn)字，想找到具體的文字內(nèi)容，傳統(tǒng)單同源重組酶系統(tǒng)只能輸入一個(gè)關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，而雙同源重組能輸入兩個(gè)關(guān)鍵詞檢索，結(jié)果更精確。

好的構(gòu)思有了，但留給團(tuán)隊(duì)的時(shí)間并不多。趙歡的壓力更大了，她需要在最短時(shí)間里做出更具超越性的成果。

“光是構(gòu)建工具小鼠就用了一年半左右的時(shí)間?！弊罱K，團(tuán)隊(duì)開發(fā)出4套系統(tǒng)，構(gòu)建了一種針對(duì)體內(nèi)細(xì)胞衰老譜系示蹤并研究其特定功能的技術(shù)。

趙歡舉例說(shuō)，此前人們?cè)谏窠?jīng)退行性疾病模型中發(fā)現(xiàn)，大腦中衰老的星狀膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)增多，而清除衰老細(xì)胞群體，有助于緩解相關(guān)疾病。利用團(tuán)隊(duì)開發(fā)的工具，就可以非常精準(zhǔn)地研究大腦中衰老膠質(zhì)細(xì)胞的命運(yùn)與特定功能。

前不久，上述成果修改一次后被《細(xì)胞》接收。“那一刻真是如釋重負(fù)?！壁w歡感慨道。

周斌團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在有30多名科研人員?！?018年前后是最艱難的，我們?cè)跇?gòu)建工具小鼠時(shí)失敗了很多次?！壁w歡說(shuō)，遇到難題互吐苦水、結(jié)伴散步是團(tuán)隊(duì)成員的日常解壓方式，幫助他們從一次次失敗中走出來(lái)。

回顧這8年，趙歡和伙伴經(jīng)歷了科研方向迷茫、成果被搶發(fā)和在壓力中超越。“每個(gè)階段都有不同的苦和累，但大家都是這么過(guò)來(lái)的?！爆F(xiàn)在，面對(duì)同樣的情境，趙歡已能坦然面對(duì)?！按蟛涣酥匦略賮?lái)?！?/p>

更加精準(zhǔn)的“懲惡揚(yáng)善”

那么，團(tuán)隊(duì)研發(fā)的細(xì)胞衰老譜系示蹤及功能研究技術(shù)究竟有什么用？

衰老細(xì)胞群體存在“好人”和“壞人”，是業(yè)界已有的研究成果。但此前的技術(shù)無(wú)法識(shí)別好壞，更談不上精準(zhǔn)“狙擊”。

更為復(fù)雜的是，衰老細(xì)胞與新生細(xì)胞往往比鄰而生。有研究表明，衰老細(xì)胞在某些情況下可能發(fā)揮積極作用，如腫瘤抑制、胚胎發(fā)育、傷口愈合、毛發(fā)生長(zhǎng)、促進(jìn)肺再生等。這意味著衰老細(xì)胞并非一無(wú)是處，不能簡(jiǎn)單將其全部清除。

要知道，人體內(nèi)約有30萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞，超過(guò)400種細(xì)胞類型。在這么多的細(xì)胞中“追兇”，好比大海撈針。

周斌打了個(gè)比方，團(tuán)隊(duì)開發(fā)的這套系統(tǒng)，就像煉出了孫悟空的火眼金睛，能夠穿透表象，直視細(xì)胞本質(zhì)。在洞察衰老細(xì)胞“真面目”的同時(shí)，還在肝臟損傷小鼠模型上實(shí)現(xiàn)了更加精準(zhǔn)的“懲惡揚(yáng)善”——清除那些衰老細(xì)胞里扮演“壞人”的“妖魔鬼怪”。

團(tuán)隊(duì)首先在肝損傷小鼠模型上進(jìn)行嘗試，發(fā)現(xiàn)肝損傷后的衰老細(xì)胞主要涉及“壞人”巨噬細(xì)胞和“好人”內(nèi)皮細(xì)胞，占比分別達(dá)40%和30%。那么它們又是如何運(yùn)作的？

團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，衰老的巨噬細(xì)胞在肝臟受損時(shí)激增，在損傷后通過(guò)分泌炎癥因子“搗亂”，促進(jìn)肝纖維化；衰老的內(nèi)皮細(xì)胞在肝臟受損后雖也顯老態(tài)，卻仍然發(fā)揮重要作用，扼制損傷和纖維化。

清除“壞人”巨噬細(xì)胞，可以扼制肝纖維化。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，其背后的機(jī)制可能是改變了肝臟的免疫微環(huán)境，包括增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞活化等。反之，“好人”內(nèi)皮細(xì)胞被清除后，肝組織向促纖維化環(huán)境轉(zhuǎn)變，成纖維細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞增殖能力增強(qiáng)。

在此基礎(chǔ)上，研究人員還實(shí)現(xiàn)了對(duì)體內(nèi)衰老內(nèi)皮細(xì)胞重編程，發(fā)現(xiàn)這群衰老細(xì)胞“煥發(fā)新生”后可以顯著減輕肝臟纖維化程度。這一研究為細(xì)胞衰老領(lǐng)域和再生醫(yī)學(xué)研究提供了重要技術(shù)路徑，也為肝臟相關(guān)疾病臨床治療提供了新的研究方向和理論依據(jù)。

周斌透露，除肝臟外，團(tuán)隊(duì)目前也對(duì)心臟、肺臟等重要器官進(jìn)行研究，會(huì)共享工具小鼠，讓其他科學(xué)家同步研究衰老的其他類型細(xì)胞，進(jìn)一步破解細(xì)胞衰老之謎。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.09.021

原載于中國(guó)科技報(bào)?2024-12-06