核糖核酸（RNA）是生命遺傳信息的承載者與解讀者，也是細(xì)胞功能的調(diào)控者。2012年以前，科學(xué)界普遍認(rèn)為RNA都長一個(gè)模樣，戴著“帽子”拖著“尾巴”，像一根長鏈。環(huán)形RNA的發(fā)現(xiàn)，不啻打開了一扇窗。

中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員陳玲玲團(tuán)隊(duì)，是國際上最早幾個(gè)發(fā)現(xiàn)環(huán)形RNA普遍存在并深耕于此的研究團(tuán)隊(duì)之一，他們圍繞環(huán)形RNA生成代謝及生物學(xué)功能取得多項(xiàng)重要的原創(chuàng)突破。6月24日，該系列研究成果獲國家自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。

【首創(chuàng)無“尾巴”RNA分離和測序】

正如宇宙中存在著人類知之甚少的暗物質(zhì)，在生命體這個(gè)“小宇宙”中，也存在著這樣的“暗物質(zhì)”——非編碼RNA。在人類基因轉(zhuǎn)錄組中，超過98%為非編碼RNA。已經(jīng)有越來越多的證據(jù)表明，一些重大疾病與非編碼RNA調(diào)控失衡相關(guān)。

由于實(shí)驗(yàn)手段限制，經(jīng)典的RNA測序方法只能分離那些拖著“尾巴”的分子。環(huán)形RNA的末端連接在一起，缺乏這些“尾巴”，因此很難被觀察到。

2011年，陳玲玲團(tuán)隊(duì)首創(chuàng)了無“尾巴”RNA分離和測序技術(shù)，并在2012年揭示了一類全新的長非編碼RNA家族，其中有的與罕見病“小胖威利綜合征”的發(fā)生相關(guān)。

【發(fā)現(xiàn)近萬條環(huán)形RNA】

一盆盛開的銅錢草（見下圖），彌散著蓬勃向上的力量，這是陳玲玲非常喜歡的一幅論文插圖。銅錢草的形狀，是環(huán)形RNA的藝術(shù)化，銅錢草的藥用價(jià)值暗示著環(huán)形RNA潛在的應(yīng)用價(jià)值。為應(yīng)用突破提供源頭創(chuàng)新，是她一直以來的孜孜以求。

陳玲玲領(lǐng)銜的研究團(tuán)隊(duì)，與中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所楊力研究員（現(xiàn)復(fù)旦大學(xué)）領(lǐng)銜的計(jì)算生物學(xué)團(tuán)隊(duì)合作，通過創(chuàng)建全新的實(shí)驗(yàn)研究體系和計(jì)算分析流程，在2013年和2014年共發(fā)現(xiàn)近萬條不同種類的環(huán)形RNA。

發(fā)現(xiàn)RNA新種類并揭示其奧秘，是理解基因組“生命之書”的關(guān)鍵，也是當(dāng)今生命科學(xué)前沿的重大科學(xué)問題。這些普遍存在的環(huán)形RNA是否具有生物學(xué)功能和潛在應(yīng)用價(jià)值？陳玲玲團(tuán)隊(duì)開始了“無人區(qū)”的探索。

他們發(fā)現(xiàn)了一系列與環(huán)形RNA生成加工等密切相關(guān)的蛋白因子，其中包括已被證明與抗病毒免疫相關(guān)的蛋白。

【給紅斑狼瘡的新藥開發(fā)帶來希望】

還記得網(wǎng)絡(luò)小說《第一次親密接觸》嗎？女主角患有“紅斑狼瘡”。我國紅斑狼瘡的發(fā)病率為1‰，是西方白種人群的8-10倍。由于發(fā)病機(jī)理不明，尚無根治手段。

陳玲玲團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞受到病毒感染時(shí)，環(huán)形RNA會(huì)被大規(guī)?！扒宄保瑥亩尫盘烊幻庖咭蜃訁⑴c抗病毒免疫反應(yīng)；而在天然免疫因子過度激活的紅斑狼瘡病人體內(nèi)，環(huán)形RNA含量顯著降低。在病人來源的免疫細(xì)胞中，導(dǎo)入具有短雙鏈的環(huán)形RNA則會(huì)降低免疫炎癥反應(yīng)。該研究為紅斑狼瘡等自身免疫疾病的臨床診斷和治療提供了新思路。

陳玲玲（左二）

“先天免疫反應(yīng)就像是一匹馬，脫韁了就會(huì)橫沖直撞，而一些具有特殊結(jié)構(gòu)的環(huán)形RNA就像是套在馬上的韁繩，給紅斑狼瘡的新藥開發(fā)帶來了希望?！?strong>上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院上海風(fēng)濕病研究所所長沈南教授說。

【領(lǐng)銜國際同行發(fā)布環(huán)形RNA命名指南】

如何把環(huán)形RNA技術(shù)用起來？

2022年，陳玲玲團(tuán)隊(duì)揭示了體外合成的環(huán)形RNA，不需要任何修飾，其本身具有較低的免疫原性。今年4月，團(tuán)隊(duì)首次實(shí)現(xiàn)環(huán)形RNA適配體在小鼠驗(yàn)證模型中的干預(yù)治療，為環(huán)形RNA新型藥物開發(fā)奠定理論基礎(chǔ)和技術(shù)依據(jù)。相關(guān)成果發(fā)表在以工程技術(shù)為特色的《自然·生物技術(shù)》上，這也是以基礎(chǔ)研究見長的中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心在該雜志發(fā)表的第一篇論文。

經(jīng)過一系列基礎(chǔ)研究，陳玲玲團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了環(huán)形RNA的重要特征：具有穩(wěn)定性、特殊折疊和較低的免疫原性，具有良好的轉(zhuǎn)化應(yīng)用前景。兩款mRNA疫苗僅2022年的全球銷售收入就達(dá)約562億美元，其核心技術(shù)正源于2005年RNA修飾降低免疫原性的基礎(chǔ)研究。

“全鏈條創(chuàng)新是一個(gè)特別好的提法，對于中國科學(xué)界來說時(shí)機(jī)到了，可以通過需求端牽引一些應(yīng)用基礎(chǔ)研究。”陳玲玲告訴解放日報(bào)·上觀新聞?dòng)浾?，在提煉科學(xué)問題時(shí)，除了對科學(xué)本身的好奇心，她也會(huì)從現(xiàn)實(shí)的痛點(diǎn)需求出發(fā)。

作為國際RNA領(lǐng)域當(dāng)之無愧的“領(lǐng)軍人物”，陳玲玲領(lǐng)銜國內(nèi)外同行發(fā)布環(huán)形RNA命名指南，組織編寫《環(huán)形RNA方法學(xué)》專著，受邀為多個(gè)國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊撰寫引領(lǐng)性綜述和展望；曾獲得國際RNA學(xué)會(huì)授予的2021年度“科研中期成就獎(jiǎng)”，這也是該獎(jiǎng)項(xiàng)首次授予中國科學(xué)家；一個(gè)多月前，獲得“亞洲及大洋洲生物化學(xué)家與分子生物學(xué)家聯(lián)盟”卓越研究獎(jiǎng)。

原載于解放日報(bào)·上觀新聞?2024-06-24

作者：黃海華