作為人體免疫系統(tǒng)的“特種兵”，T細(xì)胞可以清除病原體和腫瘤細(xì)胞。近年來，基于T細(xì)胞免疫發(fā)展的PD-1阻斷療法（2018年諾貝爾獎(jiǎng)）和CAR-T細(xì)胞免疫療法（2024年科學(xué)突破獎(jiǎng)）在癌癥治療上取得重大突破，但其臨床應(yīng)用仍然有限，亟待更多基礎(chǔ)研究的突破。

T細(xì)胞免疫的觸發(fā)機(jī)制究竟是什么？對(duì)于這一重大科學(xué)問題，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員許琛琦領(lǐng)銜團(tuán)隊(duì)，以關(guān)鍵免疫受體為主線做了系列研究，為發(fā)展新一代免疫治療手段提供重要理論基礎(chǔ)。

6月24日，該研究成果獲國家自然科學(xué)獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。

【入選2016年度中國科學(xué)十大進(jìn)展】

T細(xì)胞在執(zhí)行抗腫瘤抗感染任務(wù)時(shí)，依賴的是它表面的感知蛋白，也就是免疫受體。

TCR是負(fù)責(zé)識(shí)別抗原的主要受體，它會(huì)發(fā)出抗原刺激信號(hào)。除了正向調(diào)控信號(hào)，也有負(fù)向調(diào)控信號(hào)，以PD-1為代表的共抑制信號(hào)，主要是限制細(xì)胞過度活化。這些受體的功能受周圍脂質(zhì)分子的直接調(diào)控。在各種疾病場景，尤其在腫瘤微環(huán)境里，這些受體的功能都會(huì)發(fā)生動(dòng)態(tài)變化，導(dǎo)致T細(xì)胞失去“戰(zhàn)斗力”。

研究團(tuán)隊(duì)觀察到了TCR觸發(fā)的四種狀態(tài)：靜息態(tài)、活化態(tài)、放大態(tài)和衰減態(tài)，發(fā)現(xiàn)了近膜靜電調(diào)控元件在受體觸發(fā)中的關(guān)鍵功能，提出了“近膜靜電調(diào)控”學(xué)說，并進(jìn)一步驗(yàn)證了該理論對(duì)其它膜蛋白的普適性。這一創(chuàng)新理論被國內(nèi)外同行廣泛論證。

T細(xì)胞活化后，其細(xì)胞內(nèi)的膽固醇代謝會(huì)重新編程，產(chǎn)生大量膽固醇來幫助TCR信號(hào)，同時(shí)支持細(xì)胞增殖。但是腫瘤細(xì)胞會(huì)分泌一種代謝物來抑制T細(xì)胞的膽固醇水平。團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)，如果抑制膽固醇的“搬運(yùn)工”——ACAT1（膽固醇酯化酶），就可以釋放更多的膽固醇來支持“特種兵”的殺敵功能。研究團(tuán)隊(duì)利用ACAT1的小分子抑制劑在小鼠模型中治療腫瘤，發(fā)現(xiàn)具有很好的抗腫瘤效應(yīng)。此項(xiàng)研究入選2016年度“中國科學(xué)十大進(jìn)展”。

【正在長征醫(yī)院進(jìn)行臨床試驗(yàn)】

T細(xì)胞依靠TCR識(shí)別腫瘤，但并非體內(nèi)所有的TCR都能識(shí)別腫瘤，因此人們?yōu)門細(xì)胞裝上特異性識(shí)別腫瘤抗原的嵌合型抗原受體（CAR），可精準(zhǔn)“擊殺”腫瘤，簡稱CAR T細(xì)胞。

不過，CAR T細(xì)胞治療也有明顯缺點(diǎn)——對(duì)血液瘤的治療容易復(fù)發(fā)；對(duì)實(shí)體瘤的治療效果差；CAR T細(xì)胞過度“活躍”容易引起細(xì)胞因子風(fēng)暴，引發(fā)危險(xiǎn)。此外，CAR T技術(shù)如何應(yīng)用于其他疾病的治療也有待進(jìn)一步的研究。

“TCR經(jīng)歷了從魚到人的進(jìn)化，是CAR T技術(shù)的源頭。我很好奇，能否利用進(jìn)化的力量指導(dǎo)CAR的設(shè)計(jì)?！痹S琛琦告訴解放日?qǐng)?bào)·上觀新聞?dòng)浾摺?/p>

利用“近膜靜電調(diào)控”理論，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)TCR中的關(guān)鍵信號(hào)分子CD3ε，既能放大信號(hào)，又能限制信號(hào)過度活化，相當(dāng)于自帶“油門”和“剎車”。他們把CD3ε加到現(xiàn)有的CAR中去，形成一種新的E-CAR技術(shù)。好比在一輛鏟車中配置了新型發(fā)動(dòng)機(jī)，不僅續(xù)航更久（細(xì)胞生長持續(xù)性更好），而且排放更低（細(xì)胞因子分泌更少），從而減少細(xì)胞因子風(fēng)暴，具有更強(qiáng)的清除靶細(xì)胞活性，該技術(shù)可以用于腫瘤和自身免疫病的治療。目前，該成果已轉(zhuǎn)化，正在長征醫(yī)院進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

此外，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)了PD-1分子的降解機(jī)制，正在針對(duì)這個(gè)新靶點(diǎn)開發(fā)免疫治療策略。

【“這里的創(chuàng)新文化和寬松環(huán)境，在國內(nèi)不多見”】

2009年在哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院完成博士后工作，許琛琦選擇回到中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心，就一直埋頭于T細(xì)胞的功能調(diào)控研究，也持續(xù)不斷地產(chǎn)出成果。

“這里的創(chuàng)新文化和寬松環(huán)境，在國內(nèi)不多見?！痹S琛琦告訴解放日?qǐng)?bào)·上觀新聞?dòng)浾?，所里的科研?jīng)費(fèi)、實(shí)驗(yàn)室空間和研究生名額都與人才帽子相脫鉤，“即使評(píng)上院士后，從所里獲得科研經(jīng)費(fèi)，也是按照科研成果來分配。這對(duì)于青年學(xué)者來說是一種鼓勵(lì)?！?/p>

值得一提的是，只要有研究人員去做項(xiàng)目申請(qǐng)答辯，所里都會(huì)組織模擬預(yù)答辯，競爭力一下就提高許多。

前段時(shí)間，許琛琦和所里幾位課題組長自發(fā)組成了“淋巴細(xì)胞賦能攻關(guān)團(tuán)隊(duì)”，每周會(huì)進(jìn)行一次學(xué)術(shù)討論。所里向來鼓勵(lì)自由探索，給予了穩(wěn)定的經(jīng)費(fèi)支持。淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫應(yīng)答功能的重要成分，可分為T細(xì)胞、B細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞?！艾F(xiàn)在是免疫治療時(shí)代，免疫細(xì)胞的研究大有可為?！痹S琛琦說。

原載于解放日?qǐng)?bào)·上觀新聞?2024-06-24

作者：黃海華