陳玲玲（左二）與科研團(tuán)隊(duì)的合影
在對(duì)生命之謎的探索中，一種不參與編碼蛋白質(zhì)的非編碼核糖核酸（RNA）走進(jìn)了科學(xué)家的視野。令人驚訝的是，在全部RNA中，非編碼RNA的占比竟然達(dá)到了98%。它如同宇宙中神秘的“暗物質(zhì)”，在幕后調(diào)控著各類生命活動(dòng)。
作為較早從事非編碼RNA研究的科學(xué)家之一，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員陳玲玲2011年回國(guó)后，就帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)瞄準(zhǔn)這一生命科學(xué)領(lǐng)域的“制高點(diǎn)”，開展深入研究。他們?cè)趪?guó)際上率先發(fā)現(xiàn)了多種在生命活動(dòng)中發(fā)揮重要調(diào)控作用的新型長(zhǎng)非編碼RNA家族。
2017年，陳玲玲獲得國(guó)家杰出青年科學(xué)基金項(xiàng)目（以下簡(jiǎn)稱杰青項(xiàng)目）資助，幫助她在對(duì)生命“暗物質(zhì)”的探索中多次斬獲重要發(fā)現(xiàn)?！敖芮囗?xiàng)目是對(duì)科學(xué)家研究工作及研究方向的認(rèn)可，我一直心存感激。”回首科研之路，她告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》。
認(rèn)可與期待
對(duì)陳玲玲而言，2017年是一個(gè)里程碑式的時(shí)間節(jié)點(diǎn)。這一年，39歲的她進(jìn)入科研“黃金時(shí)期”，先后迎來兩個(gè)好消息。
2017年5月，陳玲玲從全球眾多學(xué)者中脫穎而出，獲得霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所國(guó)際青年科學(xué)家獎(jiǎng)。共有來自16個(gè)國(guó)家的41位青年科學(xué)家獲此殊榮，其中7位是中國(guó)學(xué)者。這意味著，在全球科學(xué)舞臺(tái)上，她已經(jīng)成為這一領(lǐng)域的佼佼者。
緊接著，2017年8月，陳玲玲又如愿獲得杰青項(xiàng)目資助。她回憶，當(dāng)時(shí)，中國(guó)生命科學(xué)領(lǐng)域已經(jīng)涌現(xiàn)出眾多優(yōu)秀學(xué)者，杰青項(xiàng)目的競(jìng)爭(zhēng)非常激烈?！拔疑罡袠s幸。杰青項(xiàng)目有著很好的口碑，它意味著對(duì)研究方向的認(rèn)可，意味著令人期待的未來。”她說。
關(guān)于杰青項(xiàng)目的申請(qǐng)，陳玲玲總結(jié)出一套“法寶”。她的申請(qǐng)書題為《長(zhǎng)非編碼RNA的代謝與功能》。長(zhǎng)非編碼RNA是指長(zhǎng)度大于200個(gè)核苷酸的非編碼RNA。
在申請(qǐng)書撰寫階段，陳玲玲把“創(chuàng)新性”“系統(tǒng)性”和“有潛力”3個(gè)關(guān)鍵詞貫穿始終?！皩懕咀拥臅r(shí)候沒有刻意強(qiáng)調(diào)文采，而是把精力都放在總結(jié)自己工作的創(chuàng)新性和系統(tǒng)性上?！标惲崃峄貞?。
自2011年回國(guó)到2016年申請(qǐng)杰青項(xiàng)目前，陳玲玲帶領(lǐng)的科研團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在長(zhǎng)非編碼RNA領(lǐng)域做出了很多領(lǐng)先的工作，發(fā)現(xiàn)并解析了“帶有小核仁RNA的長(zhǎng)非編碼RNA家族”“多順反子基因連續(xù)轉(zhuǎn)錄加工產(chǎn)生的SPA長(zhǎng)非編碼RNA家族”“由內(nèi)含子套索結(jié)構(gòu)形成的內(nèi)含子來源的環(huán)形RNA家族”和“由外顯子反向剪接形成的外顯子來源的環(huán)形RNA家族”等新型RNA分子及其產(chǎn)生機(jī)制。她在申請(qǐng)書中系統(tǒng)梳理了這些工作。
陳玲玲表示：“同時(shí)，我還注意思考和總結(jié)自己工作的應(yīng)用潛力，把基礎(chǔ)科學(xué)‘面向人民生命健康’的使命牢記在心?！?/p>
一系列新發(fā)現(xiàn)表明，之前不為人所關(guān)注的長(zhǎng)非編碼RNA實(shí)際上蘊(yùn)藏著巨大的功能潛力。長(zhǎng)非編碼RNA以不同的分子機(jī)制參與細(xì)胞增殖、分化、代謝、衰老和凋亡等多種生命過程，發(fā)揮重要的調(diào)控作用，其表達(dá)失調(diào)與疾病發(fā)生有重要關(guān)聯(lián)。研究長(zhǎng)非編碼RNA有望為相關(guān)疾病的診療帶來新希望。
對(duì)于答辯環(huán)節(jié)，陳玲玲的體會(huì)是，要兼具“細(xì)節(jié)”與“大局”。既要讓“小同行”了解申請(qǐng)人的工作做得很細(xì)致、數(shù)據(jù)很可靠，也要讓“大同行”了解申請(qǐng)人在做什么、方向在哪里。
獨(dú)辟蹊徑
回顧獲得杰青項(xiàng)目資助的過程，陳玲玲感慨萬千：“感激杰青項(xiàng)目能夠支持我的‘獨(dú)辟蹊徑’?！?/p>
早在博士研究生階段，陳玲玲接觸第一個(gè)課題時(shí)就與非編碼RNA結(jié)緣，當(dāng)時(shí)她對(duì)非編碼RNA研究產(chǎn)生了濃厚興趣。
經(jīng)過幾十年的研究，科學(xué)家對(duì)長(zhǎng)非編碼RNA的認(rèn)知極大豐富了人類對(duì)中心法則的理解。長(zhǎng)非編碼RNA數(shù)量巨大、種類繁多、形態(tài)多樣，可能具有很多潛在的生物學(xué)功能。
此前的研究表明，許多長(zhǎng)非編碼RNA與信使核糖核酸（mRNA）的結(jié)構(gòu)相似。而mRNA最顯著的特征是，首尾兩端分別具有特殊的甲基化“帽子”和長(zhǎng)長(zhǎng)的多聚腺苷酸“尾巴”，目的是保持自身穩(wěn)定并順利指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成。
基于這些認(rèn)識(shí)，陳玲玲提出一個(gè)大膽的猜想：并非所有長(zhǎng)非編碼RNA都具有當(dāng)時(shí)科學(xué)界認(rèn)為的類似mRNA的結(jié)構(gòu)，可能存在一些新型長(zhǎng)非編碼RNA家族有待發(fā)現(xiàn)。
“為了驗(yàn)證這個(gè)猜想，我們實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)建了針對(duì)沒有‘尾巴’的RNA的分離純化方法，為發(fā)現(xiàn)新型長(zhǎng)非編碼RNA分子奠定了基礎(chǔ)。”她介紹說。
早在2012年，陳玲玲帶領(lǐng)科研團(tuán)隊(duì)與合作者一起，率先發(fā)現(xiàn)并鑒定出一類新型長(zhǎng)非編碼RNA，驗(yàn)證了她的猜想。這類RNA兩端既沒有“帽子”，也沒有“尾巴”，而是帶有一種能形成特定結(jié)構(gòu)的小核仁RNA，被命名為sno-lncRNAs。
2016年，他們又發(fā)現(xiàn)另一種新型長(zhǎng)非編碼RNA。與“掐頭去尾”的sno-lncRNAs不同，這種RNA分子帶有和mRNA末端相同的“尾巴”結(jié)構(gòu)，但頭部的“帽子”則被小核仁RNA所替代，被命名為SPA。
這兩類長(zhǎng)非編碼RNA都為揭開小胖威利綜合征的病理機(jī)制提供了新思路。最近，陳玲玲團(tuán)隊(duì)又開發(fā)了針對(duì)sno-lncRNA的小胖威利綜合征早期診斷新方法，為其早檢查、早干預(yù)提供了重要的技術(shù)支持。
此后，在杰青項(xiàng)目的支持下，陳玲玲在已有新發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，繼續(xù)“獨(dú)辟蹊徑”地開展長(zhǎng)非編碼RNA相關(guān)科學(xué)探索。在此期間，她帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)通過耦聯(lián)長(zhǎng)非編碼RNA的亞細(xì)胞定位與功能，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)非編碼RNA功能的進(jìn)化不保守性；發(fā)現(xiàn)了sno-lncRNA家族新成員“SLERT”定位于細(xì)胞核仁，并揭示其通過“分子伴侶”形式參與RNA聚合酶I轉(zhuǎn)錄的調(diào)控。這是科學(xué)家首次在人類細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)可調(diào)控RNA聚合酶I轉(zhuǎn)錄的長(zhǎng)非編碼RNA。
與此同時(shí)，陳玲玲深入研究了由長(zhǎng)非編碼RNA深度參與的細(xì)胞核亞結(jié)構(gòu)的精細(xì)組裝過程與功能調(diào)控機(jī)理，著重解析了細(xì)胞核仁的精細(xì)三維構(gòu)象，發(fā)現(xiàn)了由相分離調(diào)控的5’端前體核糖體RNA（rRNA）篩選機(jī)制以及新的參與3’端前體rRNA加工和早期發(fā)育的核仁亞結(jié)構(gòu)，并將其命名為致密纖維中心外層（PDFC）。這些工作將對(duì)細(xì)胞核仁結(jié)構(gòu)與功能的認(rèn)知推向新的高度。
基于前期發(fā)現(xiàn)的環(huán)形RNAsno-lncRNA新家族，陳玲玲帶領(lǐng)科研團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)闡明了環(huán)形RNA加工、折疊和降解特性?！碍h(huán)形RNA具有治療自身免疫疾病的潛力。”陳玲玲表示。
此外，他們還開發(fā)應(yīng)用了一系列新興研究工具和技術(shù)。陳玲玲介紹，這些技術(shù)有利于人們更快地發(fā)現(xiàn)細(xì)胞、組織和物種特異性的RNA異構(gòu)體，也使人們能從分子二級(jí)結(jié)構(gòu)、精準(zhǔn)亞細(xì)胞定位等多個(gè)角度深入解析長(zhǎng)非編碼RNA的作用模式。
自我驅(qū)動(dòng)
行走在長(zhǎng)非編碼RNA的科研之路上，陳玲玲時(shí)常覺得很幸運(yùn)。杰青項(xiàng)目的支持，給了她開展自由探索的信心和條件，讓她能夠鉚足勁兒攀登科學(xué)高峰。
當(dāng)然，這也離不開熱愛和好奇心的自我驅(qū)動(dòng)。在陳玲玲看來，實(shí)驗(yàn)室這方小天地里裝著她探索未知世界的大夢(mèng)想。日復(fù)一日的實(shí)驗(yàn)不是刻意的“堅(jiān)守”，而是自然而然的日常生活?！爱?dāng)你喜歡一件事情的時(shí)候，就不會(huì)覺得累，精力和時(shí)間都會(huì)很自然地投入其中?！彼@樣描述科研工作。
從2024年開始，杰青項(xiàng)目將對(duì)上一年底資助期滿的項(xiàng)目開展分級(jí)評(píng)價(jià)，擇優(yōu)遴選不超過20%的優(yōu)秀項(xiàng)目給予第二個(gè)5年滾動(dòng)支持，資助強(qiáng)度加倍達(dá)到800萬元；資助期滿后，再擇優(yōu)遴選不超過50%的優(yōu)秀項(xiàng)目給予第三個(gè)5年1600萬元的資助。
對(duì)此，作為一位“老”杰青項(xiàng)目資助獲得者，陳玲玲很羨慕有機(jī)會(huì)獲得滾動(dòng)支持的學(xué)者。她認(rèn)為，新措施與自我驅(qū)動(dòng)好比硬幣的兩面，激勵(lì)有志向的優(yōu)秀科學(xué)家不斷進(jìn)取，“內(nèi)外兼修”產(chǎn)出最優(yōu)秀的研究成果。
陳玲玲的這種自我驅(qū)動(dòng)深深影響了課題組的年輕人。學(xué)生可以自由決定什么時(shí)候加班加點(diǎn)干、什么時(shí)候歇一會(huì)兒。自我驅(qū)動(dòng)如同一種無形的力量，操控著科研工作的節(jié)奏。“我很享受這樣的師生相處方式。”她說。
每位成員的自我驅(qū)動(dòng)形成整個(gè)團(tuán)隊(duì)的合力，推動(dòng)他們深耕長(zhǎng)非編碼RNA領(lǐng)域。在他們看來，生命科學(xué)領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究成果，不僅要以解決重大科學(xué)問題為目標(biāo)，也要努力為人類健康保駕護(hù)航，為發(fā)展新質(zhì)生產(chǎn)力提供源源不斷的動(dòng)能。
杰青項(xiàng)目結(jié)題后，他們?nèi)匀灰蝗缂韧靥剿魑粗猂NA的功能與作用機(jī)制，并開展相關(guān)轉(zhuǎn)化應(yīng)用研究。例如，研究過程中發(fā)現(xiàn)的環(huán)形RNA相較于線性RNA，具有穩(wěn)定性、特殊折疊和低免疫原性等特征，有望發(fā)展新型基于環(huán)形RNA的適配體和基因表達(dá)新平臺(tái)，助力新型RNA生物醫(yī)藥研發(fā)。
此外，作為一位女性科研人員，陳玲玲的感受是，女性需要更大的智慧去承擔(dān)各種各樣的社會(huì)責(zé)任，在任何時(shí)候都不輕言放棄。
她為杰青項(xiàng)目將女性科研人員的申請(qǐng)年齡放寬到48歲“點(diǎn)贊”。“這是一個(gè)積極信號(hào)。”陳玲玲表示，“大到社會(huì)、單位，小到團(tuán)隊(duì)、課題組，要給予女性更多關(guān)愛。這不僅是一種信任，也是一種尊重。”
面向未來，陳玲玲表示，對(duì)長(zhǎng)非編碼RNA的探索永無止境?！暗谌L(zhǎng)讀碼RNA測(cè)序技術(shù)、超高分辨率顯微成像技術(shù)以及基因編輯和堿基編輯器技術(shù)的發(fā)展，正為解析RNA作用的新機(jī)制與基于原創(chuàng)理論的RNA新應(yīng)用帶來機(jī)遇?！彼硎?，“時(shí)不我待，我們要發(fā)揚(yáng)敢為人先的精神，全力搶占這一領(lǐng)域的科技制高點(diǎn)。”
原載于中國(guó)科學(xué)報(bào)?2024年4月24日?第4版?自然科學(xué)基金
作者：甘曉?徐昭
