一般而言，腫瘤高發(fā)于男性，比如肝癌；而自身免疫性疾病則高發(fā)于女性，比如紅斑狼瘡；還有的疾病在成年以前，男女發(fā)病率差不多，但成年后女性發(fā)病率明顯更高，比如兒童期哮喘男性多于女性，而在成年后則女性明顯多于男性。

性別差異廣泛存在于人類的發(fā)育、衰老和疾病發(fā)生過程中。激素水平的高低是導(dǎo)致性別差異產(chǎn)生的重要因素之一，但之前對激素的研究大多集中于某些單一器官的描述性研究，極少在全身多器官層次上進行系統(tǒng)性的分子和細胞深究。北京時間4月10日深夜，中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心高棟研究員與北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心白凡教授、分子細胞卓越中心陳洛南研究員、深圳灣實驗室于晨研究員合作，在國際學(xué)術(shù)期刊《自然》發(fā)表研究成果，系統(tǒng)解析了雄激素在性別差異中扮演的角色，對于理解性別差異性疾病的發(fā)生發(fā)展機制以及開發(fā)針對性的診療策略具有重要意義。

【雄激素像營養(yǎng)師、建筑師、指揮家】

為何選擇了雄激素作為研究對象？“其實，女性也有雄激素，男性也有雌激素。”高棟告訴解放日報·上觀新聞記者，興奮劑是雄激素的類似物，對于機體的免疫系統(tǒng)會產(chǎn)生重要影響。在一只健康的雌小鼠身上，只添加一個雄激素，它的胸腺就趨于雄性化。因此，解析雄激素調(diào)控性別差異的分子和細胞機理具有重要科學(xué)意義。

研究人員對雄性小鼠進行了去除雄激素處理，對雌性小鼠進行了添加雄激素處理，基于小鼠17個不同的組織器官，利用單細胞轉(zhuǎn)錄組測序技術(shù)結(jié)合多種功能機制實驗，從多個角度進行了解析。

雄激素就像營養(yǎng)師，能夠?qū)Σ煌鞴龠M行瘦身或增重。“有些分泌性腺體，比如唾液腺，去除雄激素后會變小，但有些免疫性腺體，去除雄激素后反而變大了?！备邨澱f。

在細胞水平上，雄激素就像建筑師，通過改變細胞組成進而調(diào)控器官構(gòu)造。比如，ILC2細胞具有參與調(diào)控炎癥反應(yīng)的功能，當(dāng)哮喘發(fā)作或皮膚感染時，這一細胞會增加。相比雌小鼠，雄小鼠身體里的ILC2細胞數(shù)量明顯更少，把睪丸切除后這一細胞比例會增多。如果給雌小鼠增加雄激素，ILC2細胞則會顯著減少。研究人員發(fā)現(xiàn)，雄激素在多個器官中都能抑制ILC2細胞的數(shù)量，這為理解性別差異性炎癥疾病的發(fā)病機制提供了理論基礎(chǔ)。

在分子水平上，雄激素就像指揮家協(xié)調(diào)不同樂器合奏，可以協(xié)調(diào)不同性別差異基因的表達?！耙郧叭藗儾磺宄烤故悄男┬詣e基因會受雄激素調(diào)控，現(xiàn)在我們知道了這個合奏樂團有哪些‘樂器’，這些基因有望作為性別差異性疾病的分子標(biāo)志物和治療靶點。” 高棟說。

【“可稱為雄激素作用研究的信息庫”】

免疫能力的核心，就是識別“我”和“非我”，如果識別錯誤就會進行錯誤攻擊，從而產(chǎn)生免疫性疾病。研究人員分析了一個50萬人的隊列研究樣本，選擇了214種可明確診斷的疾病，其中有明顯性別差異的是119種。他們發(fā)現(xiàn)，這119種疾病的易感基因，都富集于MHC分子所參與的信號通路中，這一信號通路正是獲得性免疫的重要環(huán)節(jié)。而雄激素在多種器官和細胞類型中均可顯著調(diào)控MHC分子的表達水平。

“這一研究信息量極大，可稱為雄激素作用研究的信息庫?！?strong>中國科學(xué)院院士張永蓮說，在該研究基礎(chǔ)上，有望更精確地找到雄激素介導(dǎo)的疾病靶點，提供更加有效的疾病診療新策略。

為什么女性往往比男性發(fā)育得早，而男性的抗衰老能力比女性差？雄激素在這些過程中到底扮演了怎樣的角色？中國科學(xué)院院士李勁松認為，這些科學(xué)問題具有重要的理論和實踐價值，尤其在我國人口老齡化加劇的背景下，探索靶向雄激素治療性別差異性疾病的應(yīng)用前景，對于緩解我國醫(yī)療壓力與提升公民生活質(zhì)量具有重要的現(xiàn)實意義。

原載于上觀新聞?2024年4月11日

作者：黃海華