如果吃一粒藥就能治百病，那該有多好。這個(gè)夢(mèng)想或許真能實(shí)現(xiàn)。中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心汪勝研究組提出了一種多靶點(diǎn)、多功效藥物的設(shè)計(jì)新方法，為復(fù)雜精神疾病的藥物開(kāi)發(fā)提供了新思路。該研究成果3月28日在國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上發(fā)表。

傳統(tǒng)的制藥范式注重選擇性以避免副作用，通常采用“一分子、一靶點(diǎn)、一種疾病”的策略。然而對(duì)于一些復(fù)雜的多因素疾病，如精神疾病表現(xiàn)出的躁狂、抑郁，還有雙向情感障礙，一種藥往往不能覆蓋幾種癥狀，因此研發(fā)一種能夠同時(shí)作用于多個(gè)靶點(diǎn)的藥物變得至關(guān)重要。如何設(shè)計(jì)這種多靶點(diǎn)、多功效藥物，一直以來(lái)都是科學(xué)界的一大難題。

在汪勝看來(lái)，藥物和靶點(diǎn)的關(guān)系就像鑰匙和鎖，如果能設(shè)計(jì)一種如同鯤潛海底、鵬翱天空一樣可變的新分子，碰到不同鎖芯時(shí)，能以不同的形態(tài)結(jié)合不同的受體靶點(diǎn)，對(duì)受體活性進(jìn)行調(diào)節(jié)，這樣就能同時(shí)緩解疾病的各種不同癥狀。受此啟發(fā)，汪勝研究組向這把“萬(wàn)能鑰匙”發(fā)起挑戰(zhàn)，確定了兩種不同的“鎖芯”?；诙嗄陙?lái)對(duì)受體結(jié)構(gòu)藥理的研究，汪勝研究組發(fā)現(xiàn)，血清素受體家族的激動(dòng)劑配體傾向于采取“舒展向上”的結(jié)合狀態(tài)，而拮抗劑配體則傾向于采取“彎折向下”的結(jié)合狀態(tài)。也就是說(shuō)，只要能設(shè)計(jì)出既能“舒展向上”又能“彎折向下”的可變“鑰匙”，就能同時(shí)打開(kāi)這兩把“鎖”。

汪勝研究組搞清楚了“孔”的各種模樣，接下來(lái)就求助于計(jì)算生物學(xué)家，用程序找到既能變形又能同時(shí)聯(lián)結(jié)兩種藥物結(jié)構(gòu)的化學(xué)“骨架”。血清素是一種被廣泛研究的神經(jīng)遞質(zhì)，幾乎影響到大腦活動(dòng)的每一個(gè)方面。以血清素1A 受體和血清素 2A 受體為藍(lán)本，備選的化合物有 220 萬(wàn)個(gè)，以不同的標(biāo)準(zhǔn)反復(fù)篩選，220 萬(wàn)種里選出了 24 萬(wàn)多種， 24 萬(wàn)種里選出了 4537 種，4537 種里選出了 296 種，296 種里選出了 10 種，10 種里選出了2種，2種里選出了1種。

汪勝研究組以血清素1A受體和2A受體為藍(lán)本設(shè)計(jì)的代表性多靶點(diǎn)分子IHCH—7179，結(jié)合血清素 2A 受體時(shí)， IHCH—7179“彎折向下”，潛入深部口袋，抑制此類型受體活性，從而壓制精神病患者的躁狂與幻覺(jué)癥狀。相反，結(jié)合血清素 1A 受體，IHCH—7179“舒展向上”，并激活此類型受體，從而起到改善精神病患者認(rèn)知功能的作用。

這 個(gè)“220 萬(wàn) 里 挑 一 ”的 化 合 物IHCH—7179果然不負(fù)眾望。運(yùn)用模擬精神分裂癥和癡呆癥的多種臨床前動(dòng)物模型，汪勝研究組發(fā)現(xiàn)它既能拮抗血清素 2A受體、抑制小鼠精神錯(cuò)亂癥狀，又能激活血清素 1A 受體，改善精神分裂和癡呆小鼠的認(rèn)知功能，支撐了多靶點(diǎn)分子的多重功效活性與潛在臨床應(yīng)用價(jià)值。

論文共同通訊作者、中國(guó)科學(xué)院上海藥物所研究員徐華強(qiáng)表示，這是全球首次清楚地根據(jù)靶標(biāo)來(lái)設(shè)計(jì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，也是未來(lái)結(jié)構(gòu)生物學(xué)發(fā)展的一個(gè)方向。

汪勝透露，利用該方法設(shè)計(jì)的一款治療精神分裂癥的多靶點(diǎn)藥物，目前正在和上海醫(yī)藥開(kāi)展相關(guān)合作，有望下半年進(jìn)入臨床，將結(jié)合更多有效靶點(diǎn)把它變成可控的一個(gè)分子。

原載于科普時(shí)報(bào)?2024年4月5日

作者：王春