精神疾病的發(fā)病機(jī)理異常復(fù)雜，癥狀表現(xiàn)千差萬(wàn)別。傳統(tǒng)的單一靶點(diǎn)藥物難以滿足精神病患的需求。

因此，研發(fā)一種能夠同時(shí)作用于多個(gè)靶點(diǎn)的藥物變得至關(guān)重要，可以說(shuō)多靶點(diǎn)藥物是治療復(fù)雜精神疾病的一大利器。然而，如何設(shè)計(jì)多靶點(diǎn)、多功效藥物一直以來(lái)都是一個(gè)難題。

北京時(shí)間3月28日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》在線發(fā)表中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）汪勝研究組的研究成果。

該研究提出了一種多靶點(diǎn)、多功效藥物的設(shè)計(jì)新方法，名為“基于可變形骨架的化學(xué)信息學(xué)方法（FSCA）”，為針對(duì)復(fù)雜精神疾病的藥物開發(fā)開辟了一條新路徑。這種基于可變形骨架設(shè)計(jì)出的多靶點(diǎn)藥物分子，能夠以不同的形態(tài)或姿勢(shì)結(jié)合不同的受體靶點(diǎn)，對(duì)受體活性進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而起到緩解精神疾病各癥狀的功效。?

該研究以血清素1A受體和2A受體為藍(lán)本設(shè)計(jì)的代表性多靶點(diǎn)分子IHCH-7179，結(jié)合血清素2A受體時(shí)，IHCH-7179“彎折向下”，潛入深部口袋，抑制此類型受體活性，從而壓制精神病患的躁狂與幻覺癥狀。相反，結(jié)合血清素1A受體，IHCH-7179“舒展向上”，并激活此類型受體，從而起到改善精神病患認(rèn)知功能的作用。

運(yùn)用模擬精神分裂癥和癡呆癥的多種臨床前動(dòng)物模型，汪勝研究組發(fā)現(xiàn)IHCH-7179通過(guò)拮抗血清素2A受體，抑制小鼠精神錯(cuò)亂癥狀；通過(guò)激活血清素1A受體，改善精分和癡呆小鼠的認(rèn)知功能，相關(guān)的行為藥理研究支撐了多靶點(diǎn)分子的多重功效活性與其潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。

研究團(tuán)隊(duì)融合化學(xué)信息學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、細(xì)胞功能學(xué)以及行為藥理學(xué)等多學(xué)科技術(shù)手段，成功鑒定出多靶點(diǎn)藥物分子設(shè)計(jì)所需的通用可變形骨架，并提出了一種全新的多靶點(diǎn)、多功效活性的藥物設(shè)計(jì)理念。

這一研究成果深化了我們對(duì)于復(fù)雜精神疾病治療的藥理認(rèn)知，為未來(lái)開發(fā)更多、更有效針對(duì)復(fù)雜疾病的多靶點(diǎn)藥物提供了重要的理論指導(dǎo)。

中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心陳章成博士、余競(jìng)助理研究員，上海科技大學(xué)iHuman研究所王歡副研究員，中國(guó)科學(xué)院上海藥物所徐沛雨博士（現(xiàn)為MIT和Broad研究所博士后）為該論文的共同第一作者。中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心汪勝研究員、上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所程建軍研究員、中國(guó)科學(xué)院上海藥物所徐華強(qiáng)研究員為論文通訊作者。

此外，北京康邁迪森公司提供重要的計(jì)算資源支持，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心裴鋼院士團(tuán)隊(duì)在APP/PS1?早老性癡呆小鼠模型方面提供協(xié)助。該項(xiàng)研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目、上海市自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院青年促進(jìn)會(huì)等資助。