精神類疾病的發(fā)病機理異常復雜，癥狀表現(xiàn)千差萬別，往往又有認知障礙、精神錯亂等共通的癥狀。傳統(tǒng)的單一靶點藥物難以滿足精神病患同時治療多種癥狀的需求。因此，研發(fā)一種能夠同時作用于多個靶點的藥物變得至關重要，可以說多靶點藥物是治療復雜精神疾病的一大利器。如何設計多靶點、多功效藥物，一直是藥物研發(fā)的難題。

如今，在中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）汪勝研究組多年的努力下，這一難題有望破解。3月28日，國際學術期刊《細胞》在線發(fā)表汪勝研究組的研究成果，提出了一種多靶點、多功效藥物的設計新方法，名為“基于可變形骨架的化學信息學方法（FSCA）”，為針對復雜精神疾病的藥物開發(fā)開辟了一條新路徑。

研究員汪勝（右）講解多靶點藥物設計原理

據(jù)汪勝介紹，他的研究團隊從“化合物骨架可進行折疊”的原理中得到靈感，“如果把藥物化合物分子比作一把鑰匙，靶點比作鎖孔，那么鑰齒的形態(tài)倘若可以折疊變化，那么就可以作用于形態(tài)相近的靶點了，相當于一把鑰匙開多個鎖，一個藥物可以在多個靶點起效。”基于可變形骨架設計出的多靶點藥物分子，以不同的形態(tài)或姿勢結(jié)合不同的受體靶點，對受體活性進行調(diào)節(jié)，從而起到緩解精神疾病各癥狀的功效。

該研究以血清素1A受體和2A受體為藍本設計的代表性多靶點分子IHCH-7179，結(jié)合血清素2A受體時，IHCH-7179“彎折向下”，潛入深部口袋，抑制此類型受體活性，從而壓制精神病患的躁狂與幻覺癥狀。相反，結(jié)合血清素1A受體，IHCH-7179“舒展向上”，并激活此類型受體，從而起到改善精神病患認知功能的作用。

研究團隊運用模擬精神分裂癥和癡呆癥的多種臨床前動物模型后發(fā)現(xiàn)，多靶點分子IHCH-7179通過拮抗血清素2A受體，抑制小鼠精神錯亂癥狀；通過激活血清素1A受體，改善精分和癡呆小鼠的認知功能，相關的行為藥理研究支撐了多靶點分子的多重功效活性與其潛在的臨床應用價值。

研究團隊融合化學信息學、結(jié)構(gòu)生物學、細胞功能學以及行為藥理學等多學科技術手段，成功鑒定出多靶點藥物分子設計所需的通用可變形骨架，并提出了一種全新的多靶點、多功效活性的藥物設計理念。目前，研究團隊已開始運用新的設計方法探索設計多靶點精神類藥物。

中國科學院上海藥物所研究員徐華強評價，這一研究成果深化了對于復雜精神疾病治療的藥理認知，為未來開發(fā)更多、更有效針對復雜疾病的多靶點藥物提供了重要的理論指導。

原載于人民日報客戶端上海頻道?2024年3月29日

作者：黃曉慧