3月28日，國際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》在線發(fā)表中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）汪勝研究組的研究成果。該研究提出了一種多靶點(diǎn)、多功效藥物的設(shè)計新方法，名為“基于可變形骨架的化學(xué)信息學(xué)方法（FSCA）”，為針對復(fù)雜精神疾病的藥物開發(fā)開辟了一條新路徑。

精神疾病的發(fā)病機(jī)理異常復(fù)雜，癥狀表現(xiàn)千差萬別。傳統(tǒng)的單一靶點(diǎn)藥物難以滿足精神病患的需求。因此，研發(fā)一種能夠同時作用于多個靶點(diǎn)的藥物變得至關(guān)重要，可以說多靶點(diǎn)藥物是治療復(fù)雜精神疾病的一大利器。然而，如何設(shè)計多靶點(diǎn)、多功效藥物一直以來都是一個難題。

“北冥有魚，其名為鯤……化而為鳥，其名為鵬”。如同鯤潛海底、鵬翱天空，基于可變形骨架設(shè)計出的多靶點(diǎn)藥物分子也可以像鯤鵬一樣，以不同的形態(tài)或姿勢結(jié)合不同的受體靶點(diǎn)，對受體活性進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而起到緩解精神疾病各癥狀的功效。

該研究以血清素1A受體和2A受體為藍(lán)本設(shè)計的代表性多靶點(diǎn)分子IHCH-7179，結(jié)合血清素2A受體時，IHCH-7179“彎折向下”，潛入深部口袋，抑制此類型受體活性，從而壓制精神病患的躁狂與幻覺癥狀。相反，結(jié)合血清素1A受體，IHCH-7179“舒展向上”，并激活此類型受體，從而起到改善精神病患認(rèn)知功能的作用。

“就像兩把鑰匙的齒形不同，過去一個靶點(diǎn)只有一把‘鑰匙’，而現(xiàn)在我們讓鑰匙的齒形產(chǎn)生可變性，讓多個靶點(diǎn)都能使用一把‘鑰匙’?！蓖魟俳榻B。

運(yùn)用模擬精神分裂癥和癡呆癥的多種臨床前動物模型，汪勝研究組發(fā)現(xiàn)IHCH-7179通過拮抗血清素2A受體，抑制小鼠精神錯亂癥狀；通過激活血清素1A受體，改善精分和癡呆小鼠的認(rèn)知功能，相關(guān)的行為藥理研究支撐了多靶點(diǎn)分子的多重功效活性與其潛在的臨床應(yīng)用價值。

研究團(tuán)隊融合化學(xué)信息學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、細(xì)胞功能學(xué)以及行為藥理學(xué)等多學(xué)科技術(shù)手段，成功鑒定出多靶點(diǎn)藥物分子設(shè)計所需的通用可變形骨架，并提出了一種全新的多靶點(diǎn)、多功效活性的藥物設(shè)計理念。

這一研究成果深化了對于復(fù)雜精神疾病治療的藥理認(rèn)知，為未來開發(fā)更多、更有效針對復(fù)雜疾病的多靶點(diǎn)藥物，提供了重要的理論指導(dǎo)。據(jù)悉，運(yùn)用該研究成果開發(fā)的相關(guān)藥物將于下半年進(jìn)入臨床。

頭圖為汪勝研究團(tuán)隊提出一種多靶點(diǎn)、多功效藥物的設(shè)計新方法。

原載于勞動報?2024年3月29日

作者：王嘉露