如果吃一顆藥就能治百病那該有多好，這個夢想或許真能實現(xiàn)。中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（以下簡稱分子細胞卓越中心）汪勝研究組提出了一種名為“基于可變形骨架的化學(xué)信息學(xué)方法（FSCA）”的多靶點、多功效藥物的設(shè)計新方法，通過篩選具有可變構(gòu)象特征的藥效團骨架適配不同受體口袋產(chǎn)生多樣化的結(jié)合模式，從而實現(xiàn)多靶點、多功效的藥效活性。該研究成果于3月28日發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊《細胞》上。

傳統(tǒng)的制藥范式注重選擇性以避免副作用，通常采用“一分子、一靶點、一種疾病”的策略。在過去的幾十年中，藥物開發(fā)主要聚焦在對特定生物靶標具有高活性和高選擇性的單一靶點藥物的研發(fā)上。然而，針對特定靶點的高選擇性化合物并不總是能產(chǎn)生臨床有效的藥物，特別是對于一些復(fù)雜的多因素疾病。

比如，精神疾病的發(fā)病機理異常復(fù)雜，癥狀表現(xiàn)也千差萬別。以精神分裂癥與癡呆癥為例，這兩類精神病患既發(fā)精神錯亂，也表現(xiàn)出記憶力減退、思維混亂等認知障礙。傳統(tǒng)的單一靶點藥物難以滿足患者的需求。如果組合用藥，往往又要面臨藥物體內(nèi)互作帶來的未知副作用風(fēng)險。

因此，研發(fā)一種能夠同時作用于多個靶點的藥物變得至關(guān)重要。

在汪勝看來，藥物和靶點的關(guān)系就像是鑰匙和鎖，一個分子作用于多個靶點，相當(dāng)于使用一把鑰匙開多把不同的鎖。要打造一把萬能的鑰匙，就需要讓鑰匙能夠變形，從而適應(yīng)不同的鎖芯。

如果能設(shè)計一種如鯤鵬一般可變的新分子，碰到不同鎖芯時，能以不同的形態(tài)結(jié)合不同的受體靶點，對受體活性進行調(diào)節(jié)，這樣就能同時緩解疾病的各種不同癥狀了。

受此啟發(fā)，汪勝研究團隊向這把萬能鑰匙發(fā)起挑戰(zhàn)。

首先，科學(xué)家們確定了兩種不同的“鎖芯”。基于多年來對受體結(jié)構(gòu)藥理的研究，汪勝研究組發(fā)現(xiàn)，血清素受體家族的激動劑配體傾向于采取“舒展向上”的結(jié)合狀態(tài)，而拮抗劑配體則傾向于采取“彎折向下”的結(jié)合狀態(tài)。

因此，只要能設(shè)計出既能“舒展向上”又能“彎折向下”的可變鑰匙，就能同時打開這兩把鎖。

研究人員運用化學(xué)信息學(xué)方法從ChEMBL與Enamine兩大化合物庫中篩選出具備可變構(gòu)象特征的多環(huán)骨架。

“我們從200多萬個分子中篩選出了7個分子具備這樣的可變功能?！蔽恼碌谝蛔髡?、分子細胞卓越中心博士陳章成說。

融合化學(xué)信息學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、細胞功能學(xué)以及行為藥理學(xué)等多學(xué)科技術(shù)手段，研究團隊終于成功鑒定出多靶點藥物分子設(shè)計所需的通用可變形骨架。

研究組以血清素1A受體和2A受體為藍本設(shè)計的代表性多靶點分子IHCH-7179，結(jié)合血清素2A受體時，IHCH-7179“彎折向下”，潛入深部口袋，抑制此類型受體活性，從而壓制精神病患的躁狂與幻覺癥狀。相反，結(jié)合血清素1A受體，IHCH-7179“舒展向上”，并激活此類型受體，從而起到改善精神病患認知功能的作用。

運用模擬精神分裂癥和癡呆癥的多種臨床前動物模型也證實IHCH-7179通過拮抗血清素2A受體，抑制小鼠精神錯亂癥狀；通過激活血清素1A受體，改善精分和癡呆小鼠的認知功能，支撐了多靶點分子的多重功效活性與其潛在的臨床應(yīng)用價值。

該論文共同通訊作者、中國科學(xué)院上海藥物所研究員徐華強表示：“這是全球首次這么清楚地根據(jù)靶標來設(shè)計中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，也是未來結(jié)構(gòu)生物學(xué)發(fā)展的一個方向。”

汪勝透露，利用該方法設(shè)計的一款治療精神分裂癥的多靶點藥物，目前正和上海醫(yī)藥開展相關(guān)合作，有望于下半年進入臨床。“下一步，我們將結(jié)合更多有效的靶點，把它變成可控的一個分子?！蓖魟僬f。

原載于中國科技網(wǎng)?2024年3月29日

作者：盧力媛?王春