汪勝研究員解釋 多靶點(diǎn)分子IHCH-7179的變形機(jī)理

吞下一粒藥，精神分裂和癡呆的小鼠既改善了認(rèn)知功能，又抑制住了精神錯(cuò)亂的癥狀。國(guó)際著名學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》昨天深夜上線了來(lái)自中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心汪勝研究組的一項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)：他們發(fā)現(xiàn)了一種新的藥物設(shè)計(jì)方式，能讓一種藥物分子在體內(nèi)通過(guò)折疊變形，適配不同的靶點(diǎn)，根據(jù)治療所需，精準(zhǔn)撥動(dòng)其“開關(guān)”。

什么才是一個(gè)好藥？曾經(jīng)，“一把鑰匙只開一把鎖”地精準(zhǔn)作用在一個(gè)靶點(diǎn)上，有效治愈疾病，是新藥開發(fā)的一條重要標(biāo)準(zhǔn)。然而，對(duì)于雙相情感障礙、躁郁癥等精神疾病，乃至糖尿病、腫瘤等多靶點(diǎn)復(fù)雜疾病，未來(lái)的好藥標(biāo)準(zhǔn)或許會(huì)變成“一把鑰匙同時(shí)開關(guān)幾把鎖”。

曾在美國(guó)國(guó)家心理衛(wèi)生院精神藥物篩選中心從事精神藥物研究多年，汪勝在2018年回國(guó)建立研究組時(shí)，就萌生了開發(fā)這樣一種“未來(lái)藥物”的想法。

“精神疾病的發(fā)病機(jī)理異常復(fù)雜，癥狀表現(xiàn)千差萬(wàn)別。傳統(tǒng)的單一靶點(diǎn)藥物難以滿足精神病患的需求?！蓖魟俳忉專邪l(fā)一種能夠同時(shí)作用于多個(gè)靶點(diǎn)的藥物變得至關(guān)重要，可以說(shuō)多靶點(diǎn)藥物是治療復(fù)雜精神疾病的一大利器。

為何設(shè)計(jì)多靶點(diǎn)、多功效藥物這么難？關(guān)鍵在于可控。一直以來(lái)，藥物的副作用就來(lái)自其“多靶點(diǎn)”發(fā)揮作用，在治病之外又干擾到其他正常工作的分子機(jī)器。其實(shí)，已有藥物研發(fā)者在嘗試開發(fā)“一石二鳥”的藥物。就在2022年，汪勝研究組就設(shè)計(jì)出一種能同時(shí)激活血清素和多巴胺受體的分子。如今，這個(gè)可用于治療精神分裂癥的藥物分子正在進(jìn)行長(zhǎng)期毒理試驗(yàn)，如一切順利則有望于今年夏天申請(qǐng)臨床批件。

“不過(guò)，要讓一個(gè)分子對(duì)靶點(diǎn)區(qū)別對(duì)待，有揚(yáng)有抑，設(shè)計(jì)難度就大大增加?！蓖魟僬f(shuō)，這需要化學(xué)分析與合成、藥物靶點(diǎn)、計(jì)算機(jī)篩選、生物實(shí)驗(yàn)等多個(gè)學(xué)科的跨專業(yè)合作。

得益于上海生物醫(yī)藥高水平科研機(jī)構(gòu)與人才的集聚，汪勝在短短一年多內(nèi)組建起了一支多學(xué)科背景的聯(lián)合團(tuán)隊(duì)，從2019年開始對(duì)這一難題進(jìn)行攻關(guān)——以血清素1A受體和2A受體為藍(lán)本，研究組設(shè)計(jì)出了代表性多靶點(diǎn)分子IHCH-7179。在篩選了幾萬(wàn)個(gè)化合物后，他們最終找到了10個(gè)符合條件的分子，其中7個(gè)有成藥的潛力。

“這次《細(xì)胞》發(fā)表的分子，在進(jìn)入體內(nèi)后，會(huì)在靶點(diǎn)的牽引下，根據(jù)‘鎖’的形狀變形，并與之結(jié)合?！蓖魟俳榻B，遇到血清素2A受體時(shí)，IHCH-7179會(huì)“彎折向下”，潛入其結(jié)合點(diǎn)深部以抑制其活性，從而壓制精神病患的躁狂與幻覺癥狀；當(dāng)它遇到血清素1A受體則“舒展向上”并對(duì)其激活，從而起到改善精神病患認(rèn)知功能的作用。

多種臨床前動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)證明，IHCH-7179相關(guān)的行為藥理研究支撐了多靶點(diǎn)分子的多重功效活性與其潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。雜志審稿人評(píng)價(jià)該成果“深化了我們對(duì)于復(fù)雜精神疾病治療的藥理認(rèn)知”，將為未來(lái)開發(fā)更多、更有效針對(duì)復(fù)雜疾病的多靶點(diǎn)藥物提供了

原載于文匯報(bào) 2024年3月29日

作者：許琦敏