如果把鏡頭向細胞核逐步拉近，一個或兩個直徑為0.5-5微米的小球會首先映入眼簾。這些沒有膜包裹的小球，就是細胞核內(nèi)最大的特殊結構——核仁。它們身負生成加工核糖體RNA和組裝核糖體的重任。
再把鏡頭聚焦到核仁內(nèi)部，就能看到一條條新生的核糖體RNA長鏈條，如同花瓣一樣由內(nèi)向外綻放。在伸展的過程中，長鏈被不斷加工剪切縮短，并組裝到一個個核糖體里。最終，這些核糖體宛如飄散的花瓣一樣，被運輸?shù)胶巳手?，去?zhí)行合成蛋白質的任務。
作為合成核糖體的“超級工廠”，核仁究竟有哪些“車間”，不同“車間”是如何運作的?中科院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心陳玲玲研究組通過超高分辨成像，對200種蛋白質在核仁內(nèi)的定位進行了詳細研究，發(fā)現(xiàn)了一個全新的功能“車間”——致密纖維成分外側區(qū)域(PDFC)及其運作機制。相關論文3月9日在國際學術期刊《自然》雜志發(fā)表。
10年努力發(fā)現(xiàn)新結構
過去的研究認為“超級工廠”核仁由三部分組成：纖維中心(FC)是核心，由致密纖維組分(DFC)包裹形成更大的球體，多個FC/DFC單元鑲嵌在同一顆粒組分(GC)里。
在“超級工廠”里，每個FC/DFC單元就是一個核糖體RNA的“加工車間”。每個“加工車間”通過流水線高效聯(lián)系，將新生的核糖體RNA運入GC區(qū)域。GC是“超級工廠”的“組裝車間”，負責完成核糖體組裝。整個“超級工廠”不僅功能復雜重要，各道工序還井然有序，忙而不亂。
作為一名長期深耕于RNA前沿領域的科學家，陳玲玲在研究一種長非編碼RNA時，發(fā)現(xiàn)這個RNA定位于核仁部位，這個研究2017年發(fā)表在Cell期刊上。然而，要想進一步追蹤該RNA的功能機制，就需要對核仁進行解剖研究，也讓陳玲玲第一次將眼光投向了核仁。就是這個無心插柳的科研選擇，帶來了意想不到的收獲，在后續(xù)的研究中，不僅逐步解析了核仁的精細結構，還闡明了此長非編碼RNA的重要功能，這些工作分別發(fā)表在Mol Cell和Science期刊上。陳玲玲說，這是基礎科研的一種樂趣，但也意味著需要付出更多的努力。
在這些基礎上，陳玲玲研究組最新成果對組成核仁的200多種蛋白質進行了詳細的定位和篩選研究。最終，他們有了一個顛覆傳統(tǒng)認知的新發(fā)現(xiàn)：組成核仁的部分并不只有3個，還有一個新的區(qū)域——致密纖維成分外側區(qū)域(PDFC)。這是長達10年的研究、是幾代研究生接力奮進的成果。
在顯微鏡拍下的圖片中，被熒光標記為紅色的新區(qū)域，形成了一個紅色的圈，與2019年公布的人類首張黑洞照片有著驚人的相似。這不過黑洞照片里的黑洞直徑約400億公里，而核仁照片中間的“黑洞”只有600納米。
“質檢員”確保核糖體RNA準確無誤
新區(qū)域PDFC在核仁這座“超級工廠”里起到了什么樣的作用?陳玲玲研究團隊進行了進一步研究，發(fā)現(xiàn)這塊區(qū)域更像是工廠的“質檢室”。來自“加工車間”的新生核糖體RNA必須經(jīng)過“質檢室”的“蓋章認證”，才能進入“組裝車間”。其中，一個名叫URB1的蛋白質，是最重要的“質檢員”之一，是調(diào)控新生核糖體RNA 尾端折疊和加工的關鍵。
研究發(fā)現(xiàn)，URB1蛋白質具有分子量大，流動慢的特征。它仿佛一個體型龐大的“質檢員”，“堅守”在PDFC區(qū)域，結合來自FC/DFC的新生核糖體RNA尾端，與其他因子一起工作，去除末端。
這一過程對于核糖體RNA的成熟和核糖體的組裝至關重要：末端剪切完成的核糖體RNA就會被URB1“質檢員”放行，進入GC區(qū)域參與下一步核糖體組裝;一旦URB1“質檢員”消失，核糖體RNA就會帶著未剪切的尾端涌入GC區(qū)域，造成混亂，使得細胞無法正常運作，同時也會引來外切酶體復合物的“鎮(zhèn)壓”。
在動物實驗中，研究人員觀察到，缺失了URB1蛋白質的斑馬魚會產(chǎn)生頭面部發(fā)育的畸形，無法成活。而URB1蛋白質缺失的小鼠胚胎則無法著床，引發(fā)早期死亡。陳玲玲表示，在人體中，核仁過于活躍，會導致癌癥;核仁不夠活躍，則會引發(fā)罕見病，如鳥面綜合征、腦白質病等罕見病。
“這是一個里程碑式的工作，將在多年內(nèi)幫助重新定義該領域?！?/strong>審稿人高度評價了陳玲玲研究組的這項工作。該研究成果多角度剖析了核仁內(nèi)部的精細結構，發(fā)現(xiàn)了一個全新結構，揭示了核仁多層結構與核糖體RNA加工、核糖體組裝的相互協(xié)同作用，為研究核仁的高效運轉與質控機制提供了全新的見解，也為核仁組裝和在胚胎發(fā)育中的潛在影響提供了新的研究思路。
原載于上?？萍?2023年3月9日
作者：耿挺
