天下惟至柔者至剛，古人的智慧居然在人體的DNA中也被發(fā)現(xiàn)印證。中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）孟飛龍研究組和上海交通大學醫(yī)學院上海市免疫學研究所葉菱秀研究組合作發(fā)現(xiàn)，抗體基因DNA的力學性能，特別是柔性，決定了抗體親和力成熟過程中的基因突變效率。

　　科學家從產(chǎn)生想法到做出成果需要多久？孟飛龍和葉菱秀用行動給出答案：8年。北京時間24日深夜，相關成果在線發(fā)表于國際頂尖學術(shù)期刊《細胞》（Cell）上。

　　眾所周知，人類的日常生存環(huán)境中存在著無窮無盡的病原體，而抗體是人體免疫系統(tǒng)對抗外界病原體入侵的“守護者”?？贵w分子由B淋巴細胞分泌的免疫球蛋白構(gòu)成。當病原體入侵我們的免疫系統(tǒng)時，淋巴細胞通過基因突變等方法，利用甚至不足一百納米的DNA編碼多種多樣的抗體分子，產(chǎn)生能夠針對性結(jié)合入侵病原體的抗體分子，這個過程被稱為抗體親和力成熟。

　　“‘聰明的’免疫系統(tǒng)也進化出了‘瓷器店里打老鼠’的本事?！泵巷w龍打比方說。不難理解，“沒打壞瓷器”自然是皆大歡喜的結(jié)局，若“打壞瓷器還沒打著老鼠”便是導致疾病的悲劇了。

　　據(jù)介紹，抗體分子在分子水平上長得像一個兩臂舉著武器的字母“Y”。最頂端的氨基酸是識別病原體的“武器”，而下方“身體”部分的氨基酸則負責維持抗體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定和信息傳遞。不同的抗體分子擁有大致相同的“身體”，但它們頂端的“武器”卻千差萬別。

　　早在1981年，諾貝爾獎獲得者、美國免疫學家大衛(wèi)·巴爾的摩等人發(fā)現(xiàn)，在抗體親和力成熟過程中，基因突變更傾向于發(fā)生在編碼識別病原體的“武器”區(qū)域?！巴ㄟ^免疫球蛋白三維結(jié)構(gòu)，我們看到，在抗體可變區(qū)基因編碼區(qū)，‘武器’區(qū)域自發(fā)積累了更多突變?！泵巷w龍解釋，“這樣帶來了抗體的多樣化；相反，若是‘身體’部分發(fā)生突變，則蛋白結(jié)構(gòu)維持便不穩(wěn)定了?！薄靡粋€“橘生淮南則為橘，生于淮北則為枳”的故事！

　　然而，在一百納米的范圍內(nèi)，基因突變?yōu)楹尉哂衅眯?，一直是分子免疫學家苦苦追尋的問題。

　　在人體免疫系統(tǒng)中，B淋巴細胞是制造“守護者”的工廠。它可以解讀抗體基因遺傳信息，并將其加工為一個個合格的“守護者”?！鞍彰摪泵窤ID”是B細胞工廠流水線上的魔鬼教官——可以在抗體基因上制造基因突變，從而打造不同的“守護者”。

　　研究團隊用看家本領：生物化學的方式，基于高通量測序的脫氨酶活檢測，排除了很多其他復雜的細胞因素，重現(xiàn)了體內(nèi)偏好突變的現(xiàn)象。科研人員發(fā)現(xiàn)，原來抗體基因上“武器”區(qū)域更加柔軟，“身體”區(qū)域相對僵硬。在柔軟的地方，魔鬼教官更容易訓練此處的基因，從而產(chǎn)生更多的突變，并認為這是魔鬼教官和守護者在漫長的進化過程中雙向奔赴的結(jié)果。

　　“我們檢測了27個物種，1084個抗體V基因，相關機制在人類、猴子、小鼠、羊駝、兔子、狗甚至是鴨嘴獸中都普遍存在。”孟飛龍介紹。

　　在人體細胞內(nèi)部總長2米的DNA鏈條上，有的地方彎曲，有的地方筆直。這項研究發(fā)現(xiàn)在“守護者”的制造過程中，DNA力學性能中的柔性有著重要生理意義。

　　“也就是說，DNA柔性元件能夠改變抗體基因的突變頻率，這為設計下一代抗體人源化小鼠模型提供了底層理論?！泵巷w龍指出。不難理解，DNA柔性等力學性質(zhì)可能在其它生命活動如腫瘤發(fā)生發(fā)展中，同樣發(fā)揮重要作用，這也是上?？茖W家們需要繼續(xù)瞄準解決的方向。

　　原載于新民晚報 2023年4月24日

　　作者：郜陽