中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員孟飛龍的故鄉(xiāng)在河北農(nóng)村，每次開(kāi)車回家，人煙稀少處，路是筆直的，車開(kāi)得飛快;一進(jìn)入人群聚集的村落，路變得彎彎曲曲，車速就慢了下來(lái)，停留的時(shí)間也更長(zhǎng)久。

　　這頗暗合了微觀世界的另一景象——在人體細(xì)胞內(nèi)部總長(zhǎng)2米的DNA鏈條上，有的地方筆直，更為剛硬;有的地方彎曲，更為柔軟。

　　這些剛硬或柔軟之處，潛藏著什么樣的生命密碼呢?4月24日晚，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》在線發(fā)表了孟飛龍研究組和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所葉菱秀研究組的合作研究論文，分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心博士生王燕燕為第一作者。他們發(fā)現(xiàn)，在高效力抗體產(chǎn)生過(guò)程中，DNA的柔軟度發(fā)揮了重要作用。這一工作也提示，DNA的柔性等力學(xué)性質(zhì)，可能在其它生命活動(dòng)比如腫瘤的發(fā)生發(fā)展中有著重要作用。

【全世界多個(gè)頂尖實(shí)驗(yàn)室在攻堅(jiān)這一難題】

　　人們經(jīng)常說(shuō)的抵抗力、免疫力，抗體是其中的一道重要防線。當(dāng)不同的病原體入侵我們的免疫系統(tǒng)時(shí)，“以萬(wàn)變應(yīng)萬(wàn)變”的B淋巴細(xì)胞，會(huì)通過(guò)基因突變等方法，利用不足一百納米的DNA編碼出多種多樣的抗體分子。

　　“我們的免疫系統(tǒng)進(jìn)化出了‘瓷器店里打老鼠’的本事，既產(chǎn)生抗體，又不碰壞DNA的其他位置，否則就會(huì)變成淋巴瘤?！泵巷w龍告訴解放日?qǐng)?bào)·上觀新聞?dòng)浾摺?/p>

　　抗體在分子水平上長(zhǎng)得像一個(gè)兩臂舉著武器的字母“Y”，最頂端是識(shí)別病原體的“武器”，而下方的“身體”部分則負(fù)責(zé)維持抗體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定和信息傳遞。不同的抗體分子擁有大致相同的“身體”，但頂部的“武器”卻千差萬(wàn)別。

　　1981年，美國(guó)免疫學(xué)家大衛(wèi)？巴爾的摩等人發(fā)現(xiàn)，抗體產(chǎn)生過(guò)程中，基因突變更傾向于發(fā)生在“武器”區(qū)域，而不是“身體”區(qū)域。在僅僅不足一百納米的尺度內(nèi)，基因突變?yōu)楹尉哂腥绱似眯?難道是“橘生淮南則為橘，生于淮北則為枳”?這一直是分子免疫學(xué)家苦苦追尋的問(wèn)題。目前，全世界多個(gè)頂尖實(shí)驗(yàn)室在攻堅(jiān)這一難題。

【有助于治療性抗體藥物的開(kāi)發(fā)】

　　在人體免疫系統(tǒng)中，B淋巴細(xì)胞是制造抗體“士兵”的“工廠”，“胞苷脫氨酶AID”則是生產(chǎn)流水線上的“魔鬼教練”，可以訓(xùn)練打造不同的抗體士兵。在“武器”區(qū)域產(chǎn)生突變，可以產(chǎn)生擁有不同武器的抗體士兵;在“身體”部位產(chǎn)生突變，則可能產(chǎn)生不合格的抗體士兵。

　　為什么在“武器”區(qū)域更容易發(fā)生突變，而“身體”區(qū)域的突變相對(duì)較少?上?？茖W(xué)家發(fā)現(xiàn)，“武器”區(qū)域更加柔軟，“身體”區(qū)域相對(duì)僵硬。在柔軟的地方，“魔鬼教練”更容易訓(xùn)練該處的基因，從而產(chǎn)生更多的突變。

　　“這是‘魔鬼教練’和‘士兵’在漫長(zhǎng)進(jìn)化過(guò)程中雙向奔赴的結(jié)果。”葉菱秀告訴解放日?qǐng)?bào)·上觀新聞?dòng)浾?，相關(guān)機(jī)制在人類、猴子、小鼠、羊駝、兔子、狗甚至是鴨嘴獸中都普遍存在，除非先天缺失“魔鬼教練”，即原發(fā)性免疫缺陷，則容易受到病原體感染。

　　研究人員還發(fā)現(xiàn)，如果插入DNA柔性元件，能夠改變抗體基因的突變頻率，這為下一代抗體人源化小鼠模型設(shè)計(jì)提供了底層理論，有助于治療性抗體藥物的開(kāi)發(fā)。

　　原載于上觀新聞 2023年4月24日

　　作者：黃海華