面對層出不窮的新發(fā)病原體，動物體內(nèi)的“抗體工廠”B淋巴細胞是如何制造出相應(yīng)抗體“武器”的？這個困擾了科學(xué)家多年的難題，最近有了新解。4月24日深夜，國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《細胞》在線發(fā)表了上?？茖W(xué)家的研究論文。他們發(fā)現(xiàn)，抗體基因DNA的力學(xué)性能，特別是柔性，決定了抗體親和力成熟過程中的基因突變效率。

　　抗體是人體免疫系統(tǒng)對抗外界病原體入侵的主要分子。在分子水平上，它們長得像一個兩臂舉著武器的“Y”型機器人，最頂端的氨基酸是識別病原體的“武器”，而下方“身體”部分則負責維持抗體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定和信息傳遞。

　　在人體免疫系統(tǒng)中，B淋巴細胞是制造抗體分子的工廠。它可以解讀抗體基因遺傳信息，并將其加工為一個個合格的抗體分子。“胞苷脫氨酶AID”是B淋巴細胞工廠流水線上的“設(shè)計師”，它可以制造基因突變，從而塑造出一系列不同的抗體分子——在“武器”區(qū)域產(chǎn)生突變，可以讓抗體分子擁有不同“武器”；但如果突變產(chǎn)生在抗體分子的“身體”部位，則可能產(chǎn)生不合格抗體。

　　論文第一作者、分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心博士生王燕燕告訴記者，根據(jù)新病原體留在體內(nèi)的抗原分子，“設(shè)計師”會在一系列突變出新“武器”的抗體分子中篩選出與抗原親和力最強的一種，進而大量制造，這就是抗體親和力的成熟過程。

　　1981年，美國免疫學(xué)家大衛(wèi)?巴爾的摩等人發(fā)現(xiàn)，在抗體親和力成熟過程中，基因突變更傾向于發(fā)生在編碼識別病原體的“武器”區(qū)域。但其中原因一直未明。

　　此次，中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心孟飛龍研究組和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所葉菱秀研究組的合作研究發(fā)現(xiàn)，原來抗體基因上“武器”區(qū)域更加柔軟，“身體”區(qū)域相對僵硬。在柔軟的地方，“設(shè)計師”更容易改動該處的堿基，從而產(chǎn)生更多突變。

　　事實上，DNA的這種不同剛?cè)崃Χ绕毡榇嬖谟谌梭w細胞內(nèi)總長2米的DNA鏈條上。孟飛龍研究員解釋，如果把DNA想象成一條道路，這條路有的地方剛硬筆直如橋梁，有的地方柔軟如彎曲“泥濘”的鄉(xiāng)間小路。類似胞苷脫氨酶AID的“設(shè)計師”們會在剛硬處飛馳而過，在“鄉(xiāng)間小路”上減速慢行，甚至駐足停留于兩旁的“村落”。當它們“駐足慢行”時，就可能造成更多的基因突變。

　　據(jù)悉，相關(guān)機制在人類、猴子、小鼠、羊駝、兔子、狗甚至鴨嘴獸中普遍存在。這提示DNA柔性等力學(xué)性質(zhì)可能在其它生命活動，比如腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

　　原載于文匯客戶端 2023年4月25日

　　作者：許琦敏