人類的日常生存環(huán)境中存在著無數(shù)病原體，而抗體是人體免疫系統(tǒng)對抗外界病原體入侵的主要分子“士兵”。

　　這些人類的抗體分子由B淋巴細(xì)胞分泌的免疫球蛋白構(gòu)成。當(dāng)病原體入侵免疫系統(tǒng)時(shí)，淋巴細(xì)胞通過基因突變等方法，利用甚至不足一百納米的DNA編碼多種多樣的抗體分子，“以萬變應(yīng)萬變”，產(chǎn)生能夠針對性結(jié)合入侵病原體的抗體分子，這個(gè)過程被稱為抗體親和力成熟。

　　抗體分子在分子水平上長得像一個(gè)兩臂舉著武器的字母“Y”，最頂端的氨基酸是識別病原體的“武器”，而下方“身體”部分的氨基酸則負(fù)責(zé)維持抗體結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定和信息傳遞。不同的抗體分子擁有大致相同的“身體”，但它們頂部的“武器”卻千差萬別。

　　1981年，美國免疫學(xué)家大衛(wèi)·巴爾的摩等人發(fā)現(xiàn)，在抗體親和力成熟過程中，基因突變更傾向于發(fā)生在編碼識別病原體的“武器”區(qū)域。在一百納米的范圍內(nèi)，基因突變?yōu)楹尉哂衅眯?，一直是分子免疫學(xué)家苦苦追尋的問題。

　　4月24日深夜，國際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心(生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所)孟飛龍研究組和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海市免疫學(xué)研究所葉菱秀研究組的合作研究論文。這一工作發(fā)現(xiàn)抗體基因DNA的力學(xué)性能，特別是柔性，決定了抗體親和力成熟過程中的基因突變效率。

　　在人體免疫系統(tǒng)中，B淋巴細(xì)胞是制造抗體士兵的工廠。它可以解讀抗體基因遺傳信息，并將其加工為一個(gè)個(gè)合格的士兵?！鞍彰摪泵窤ID”是B細(xì)胞工廠流水線上的“魔鬼教練”，他可以在抗體基因上制造基因突變，從而打造不同的抗體士兵。在抗體士兵的“武器”區(qū)域產(chǎn)生突變，可以產(chǎn)生擁有不同武器的士兵。但是如果在抗體士兵的“身體”部位產(chǎn)生突變，則可能產(chǎn)生不合格的士兵。

　　為什么在抗體基因上“武器”區(qū)域更容易發(fā)生突變，而“身體”區(qū)域的突變相對較少?上?？茖W(xué)家的工作發(fā)現(xiàn)，原來抗體基因上“武器”區(qū)域更加柔軟，“身體”區(qū)域相對僵硬。在柔軟的地方，“魔鬼教練”更容易訓(xùn)練該處的基因，從而產(chǎn)生更多的突變。

　　這是“魔鬼教練”(工具酶)和士兵材料(底物DNA)在漫長的進(jìn)化過程中雙向奔赴的結(jié)果。相關(guān)機(jī)制在人類、猴子、小鼠、羊駝、兔子、狗甚至是鴨嘴獸中都普遍存在。

　　在人體細(xì)胞內(nèi)部總長2米的DNA鏈條上，有的地方彎曲，有的地方筆直。該工作發(fā)現(xiàn)在抗體士兵制造過程中，DNA的柔性發(fā)揮了重要作用，也提示DNA柔性等力學(xué)性質(zhì)可能在其它生命活動如腫瘤發(fā)生發(fā)展中，發(fā)揮重要作用。

　　分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心博士生王燕燕為該論文的第一作者，中心孟飛龍研究員和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院葉菱秀研究員為該論文的共同通訊作者。

　　上海師范大學(xué)數(shù)學(xué)系博士生張森欣在數(shù)據(jù)分析，上海交通大學(xué)博士生楊欣瑞在分子動力學(xué)模擬，哈佛大學(xué)Joyce Hwang和王寵在模型構(gòu)建等方面作出重要貢獻(xiàn)。

　　原載于澎湃新聞 2023年4月25日

　　作者：朱奕奕