室管膜瘤是兒童顱內(nèi)常見的腦腫瘤，其中以PFA亞型的發(fā)病率及惡性程度為最高，主要發(fā)生在平均年齡3歲的兒童中，約40%病患不可治愈，現(xiàn)有治療方法以手術(shù)和放療為主，缺乏有效的化療藥物。三歲以下嬰幼兒因無法接受放療，導致術(shù)后整體預后較差。尋找有效的靶向性治療藥物，成為神經(jīng)外科學界治療該型腫瘤的一個難題。

　　近日，中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）李林、耶魯大學吳殿青和復旦大學兒童醫(yī)院李昊團隊，聯(lián)合在室管膜瘤臨床樣品研究中首次發(fā)現(xiàn)，CXorf67蛋白可以作為兒童顱內(nèi)PFA亞型室管膜瘤使用PARP抑制劑進行治療的重要“指標”，證明PARP抑制劑聯(lián)合放療可能是治療兒童顱內(nèi)PFA亞型室管膜瘤的有效手段。該研究成果于北京時間11月13日凌晨在國際學術(shù)期刊《癌細胞》（Cancer Cell）上在線發(fā)表。

　　DNA受到損傷時，細胞會啟動修復機制，其中針對DNA雙鏈的同源重組修復和針對DNA單鏈的PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）介導的修復是至關(guān)重要的兩條修復途徑。當PARP的活性被抑制時，DNA單鏈斷裂后的修復機制發(fā)生“故障”，必須另行開啟同源重組的修復功能。如果這時腫瘤細胞的同源重組修復存在缺陷，細胞就無法進行DNA修復，從而死亡；而正常細胞的DNA同源重組修復沒有缺陷，所以不會被殺死，這樣PARP抑制劑就能特異性殺死腫瘤細胞。由于很多腫瘤中都發(fā)現(xiàn)存在同源重組修復缺陷，PARP因而成為近年來備受矚目的一個腫瘤治療靶標。臨床上已有靶向它的抑制劑被批準用于治療乳腺癌、卵巢癌等腫瘤。

　　研究人員通過實驗與數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，當DNA出現(xiàn)損傷信號時，在PFA亞型室管膜瘤中普遍高表達的CXorf67蛋白能及時“響應”，大量“集結(jié)”于染色質(zhì)，通過“競爭”結(jié)合PALB2蛋白，阻止BRCA2蛋白結(jié)合到PALB2蛋白上，進而抑制細胞的DNA同源重組修復過程。實驗證實，CXorf67高表達的腫瘤細胞對PARP抑制劑具有更高的敏感性，可以增強其對腫瘤的殺傷作用，尤其是在與放射性治療聯(lián)合使用時更為顯著。該研究表明在PFA亞型室管膜瘤中普遍高表達的CXorf67蛋白可能成為一個“指標”，用于指導PFA亞型室管膜瘤的靶向PARP治療。這一研究結(jié)果為治療PFA亞型室管膜瘤提供了新思路與新方法。下一步，研究人員和相關(guān)醫(yī)院將深入合作研究，就PARP抑制劑聯(lián)合化療治療PFA亞型室管膜瘤這一治療方法開展臨床實驗。

　　分子細胞卓越中心李林研究員、耶魯大學吳殿青教授和復旦大學兒童醫(yī)院李昊主任是該文章的共同通訊作者，博士研究生韓記昌、余蒙、柏亦沁和復旦兒童醫(yī)院余建忠醫(yī)師為共同第一作者。該研究得到分子細胞卓越中心曾嶸研究員、細胞分析技術(shù)平臺、動物實驗技術(shù)平臺等的大力協(xié)助。

　　原載于人民日報客戶端 2020年11月14日

　　作者：姜泓冰