室管膜瘤是兒童顱內(nèi)常見(jiàn)的腦腫瘤，其中以PFA（posterior fossa group A，幕下A型）亞型的發(fā)病率及惡性程度為最高，主要發(fā)生在平均年齡為3歲的兒童中，約40%病患不可治愈。室管膜瘤現(xiàn)有治療方法以手術(shù)和放療為主，但缺乏有效的化療藥物。尤其是三歲以下的嬰幼兒，因無(wú)法接受放療，導(dǎo)致術(shù)后整體預(yù)后較差。因此尋找有效的靶向性治療藥物成為神經(jīng)外科學(xué)界治療該型腫瘤的一個(gè)難題。
近日，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）李林、耶魯大學(xué)吳殿青和復(fù)旦大學(xué)兒童醫(yī)院李昊團(tuán)隊(duì)聯(lián)合在室管膜瘤臨床樣品研究中首次發(fā)現(xiàn)，CXorf67蛋白可以作為兒童顱內(nèi)PFA亞型室管膜瘤使用PARP抑制劑進(jìn)行治療的重要“指標(biāo)”，證明PARP抑制劑聯(lián)合放療可能是治療兒童顱內(nèi)PFA亞型室管膜瘤的有效手段。該研究成果于北京時(shí)間11月13日凌晨在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《癌細(xì)胞》上在線發(fā)表。
DNA受到損傷時(shí)，細(xì)胞會(huì)啟動(dòng)修復(fù)機(jī)制，其中針對(duì)DNA雙鏈的同源重組修復(fù)和針對(duì)DNA單鏈的PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）介導(dǎo)的修復(fù)是至關(guān)重要的兩條修復(fù)途徑。當(dāng)PARP的活性被抑制時(shí)，DNA單鏈斷裂后的修復(fù)機(jī)制發(fā)生“故障”，DNA必須另行開(kāi)啟同源重組的修復(fù)功能。如果這時(shí)腫瘤細(xì)胞的同源重組修復(fù)存在缺陷，那么細(xì)胞就無(wú)法進(jìn)行DNA修復(fù)，從而死亡；而正常細(xì)胞的DNA同源重組修復(fù)沒(méi)有缺陷，所以不會(huì)被殺死，這樣PARP抑制劑就能特異性殺死腫瘤細(xì)胞。由于很多腫瘤中都發(fā)現(xiàn)存在同源重組修復(fù)缺陷，因此，PARP成為近年來(lái)生物學(xué)和醫(yī)藥領(lǐng)域備受矚目的一個(gè)腫瘤治療靶標(biāo)。臨床上，已有靶向PARP的抑制劑被批準(zhǔn)用于治療乳腺癌和卵巢癌等存在同源重組缺陷的腫瘤。
在同源重組修復(fù)途徑中，PALB2蛋白和BRCA1蛋白以及BRCA2蛋白結(jié)合形成的BRCA1-PALB2-BRCA2復(fù)合物發(fā)揮至關(guān)重要的作用。研究人員通過(guò)實(shí)驗(yàn)與數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)DNA出現(xiàn)損傷信號(hào)時(shí)，在PFA亞型室管膜瘤中普遍高表達(dá)的CXorf67蛋白能及時(shí)“響應(yīng)”，大量“集結(jié)”于染色質(zhì)，通過(guò)“競(jìng)爭(zhēng)”結(jié)合PALB2蛋白，從而阻止BRCA2蛋白結(jié)合到PALB2蛋白上，進(jìn)而抑制細(xì)胞的DNA同源重組修復(fù)過(guò)程。在病人原代細(xì)胞和小鼠模型層面，研究人員進(jìn)一步通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，CXorf67高表達(dá)的腫瘤細(xì)胞對(duì)PARP抑制劑具有更高的敏感性，可以增強(qiáng)PARP抑制劑對(duì)腫瘤的殺傷作用，尤其是在與放射性治療聯(lián)合使用時(shí)更為顯著。該研究表明在PFA亞型室管膜瘤中普遍高表達(dá)的CXorf67蛋白可能成為一個(gè)“指標(biāo)”，用于指導(dǎo)PFA亞型室管膜瘤的靶向PARP的治療。這一研究結(jié)果為治療PFA亞型室管膜瘤提供了新思路與新方法。下一步，研究人員和相關(guān)醫(yī)院將深入合作研究，就PARP抑制劑聯(lián)合化療治療PFA亞型室管膜瘤這一治療方法開(kāi)展臨床實(shí)驗(yàn)。
分子細(xì)胞卓越中心李林研究員、耶魯大學(xué)吳殿青教授和復(fù)旦大學(xué)兒童醫(yī)院李昊主任是該文章的共同通訊作者，博士研究生韓記昌、余蒙、柏亦沁和復(fù)旦兒童醫(yī)院余建忠醫(yī)師為共同第一作者。該研究得到分子細(xì)胞卓越中心曾嶸研究員、細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)等的大力協(xié)助。
原載于中國(guó)科技網(wǎng) 2020年11月13日
作者：王春
