室管膜瘤是兒童顱內(nèi)常見的腦腫瘤，其中以PFA（幕下A型）亞型的發(fā)病率及惡性程度為最高，主要發(fā)生在平均年齡為3歲的兒童中，約40%病患不可治愈。室管膜瘤現(xiàn)有治療方法以手術(shù)和放療為主，但缺乏有效的化療藥物。尤其是3歲以下的嬰幼兒，因無法接受放療，導(dǎo)致術(shù)后整體預(yù)后較差。因此，尋找有效的靶向性治療藥物成為神經(jīng)外科學(xué)界治療該型腫瘤的一個難題。

　　近日，中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所）李林、耶魯大學(xué)吳殿青和復(fù)旦大學(xué)附屬兒童醫(yī)院李昊團隊聯(lián)合在室管膜瘤臨床樣品研究中首次發(fā)現(xiàn)，CXorf67蛋白可以作為兒童顱內(nèi)PFA亞型室管膜瘤使用PARP抑制劑進行治療的重要“指標”，證明PARP抑制劑聯(lián)合放療可能是治療兒童顱內(nèi)PFA亞型室管膜瘤的有效手段。該研究成果于北京時間11月13日在國際學(xué)術(shù)期刊《癌細胞》上在線發(fā)表。

　　DNA受到損傷時，細胞會啟動修復(fù)機制，其中針對DNA雙鏈的同源重組修復(fù)和針對DNA單鏈的PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）介導(dǎo)的修復(fù)是至關(guān)重要的兩條修復(fù)途徑。當(dāng)PARP的活性被抑制時，DNA單鏈斷裂后的修復(fù)機制發(fā)生“故障”，DNA必須另行開啟同源重組的修復(fù)功能。如果這時腫瘤細胞的同源重組修復(fù)存在缺陷，那么細胞就無法進行DNA修復(fù)，進而死亡；而正常細胞的DNA同源重組修復(fù)沒有缺陷，所以不會被殺死，這樣PARP抑制劑就能特異性殺死腫瘤細胞。由于很多腫瘤中都發(fā)現(xiàn)存在同源重組修復(fù)缺陷，因此，PARP成為近年來生物學(xué)和醫(yī)藥領(lǐng)域備受矚目的一個腫瘤治療靶標。臨床上，已有靶向PARP的抑制劑被批準用于治療乳腺癌和卵巢癌等存在同源重組缺陷的腫瘤。

　　在同源重組修復(fù)途徑中，PALB2蛋白和BRCA1蛋白及BRCA2蛋白結(jié)合形成的BRCA1-PALB2-BRCA2復(fù)合物發(fā)揮至關(guān)重要的作用。研究人員通過實驗與數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)DNA出現(xiàn)損傷信號時，在PFA亞型室管膜瘤中普遍高表達的CXorf67蛋白能及時“響應(yīng)”，大量“集結(jié)”于染色質(zhì)，通過“競爭”結(jié)合PALB2蛋白，從而阻止BRCA2蛋白結(jié)合到PALB2蛋白上，進而抑制細胞的DNA同源重組修復(fù)過程。在病人原代細胞和小鼠模型層面，研究人員進一步通過實驗證實，CXorf67高表達的腫瘤細胞對PARP抑制劑具有更高的敏感性，可以增強PARP抑制劑對腫瘤的殺傷作用，尤其是在與放射性治療聯(lián)合使用時更為顯著。該研究表明，在PFA亞型室管膜瘤中普遍高表達的CXorf67蛋白可能成為一個“指標”，用于指導(dǎo)PFA亞型室管膜瘤的靶向PARP的治療。這一研究結(jié)果為治療PFA亞型室管膜瘤提供了新思路與新方法。下一步，研究人員和相關(guān)醫(yī)院將深入合作研究，就PARP抑制劑聯(lián)合化療治療PFA亞型室管膜瘤這一治療方法開展臨床實驗。

　　原載于《上?？萍紙蟆?2020年11月18日 B2

　　作者：林濱霞、耿挺