在血液瘤和實體瘤治療中展現(xiàn)出良好應用前景

　　裝載著CD3ε的CAR-T細胞就像一輛配置了新型發(fā)動機的升級版鏟車，相比原版鏟車“續(xù)航更久”“排放更低”，具有更強的清除腫瘤活性。

　　解放日報上觀新聞記者獲悉，北京時間7月29日晚，國際學術期刊《細胞》在線發(fā)表了中科院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心許琛琦團隊、北京大學醫(yī)學部黃超蘭團隊和美國加州大學圣地亞哥分?；荻鞣驁F隊的合作研究成果。該研究發(fā)展了CAR-T細胞治療的新方法，在血液瘤和實體瘤治療中展現(xiàn)出良好應用前景。

　　CAR-T技術具有革命性，也有明顯缺點

　　T細胞是免疫系統(tǒng)里的“獵人”， 它依靠T細胞受體（TCR）識別腫瘤抗原，殺傷腫瘤細胞。但TCR的數(shù)量高達10n之多，并非所有的TCR都能識別腫瘤抗原，因此人們利用基因工程技術為T細胞裝上特異性識別腫瘤抗原的嵌合型抗原受體，改造后的T細胞可以精準“擊殺”體內腫瘤細胞，簡稱CAR-T細胞。2011年，美國賓夕法尼亞大學的研究人員首次成功利用CAR-T細胞療法治愈兩名復發(fā)難治B淋巴細胞白血病患者。CAR-T技術因此被國際社會公認為腫瘤治療領域的革命性技術。

　　不過，CAR-T細胞治療也有明顯缺點。首先，CAR-T細胞過度“活躍”容易引起細胞因子風暴，引發(fā)危險。所謂細胞因子風暴，是指由于免疫系統(tǒng)被過度激活，引起多種細胞因子迅速大量產生，從而引發(fā)發(fā)燒，低血壓等多種臨床癥狀。其次，CAR-T細胞在體內的持續(xù)性不高，例如CD19.28ZCAR-T細胞一般在病人體內不會超過一個月，不能對腫瘤細胞進行長期監(jiān)控，會導致腫瘤復發(fā)。

　　爭取早日將試驗成果應用于臨床

　　許琛琦團隊一直致力于T細胞的功能調控研究，前期發(fā)現(xiàn)了T細胞受體（TCR）的信號調控機制并發(fā)展了基于膽固醇代謝調控的腫瘤免疫治療方法。在此次最新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了TCR的磷酸化現(xiàn)象?！癟CR經歷了從魚到人的進化，是CAR-T技術的源頭。我很好奇，在不同抗原刺激下，這種磷酸化現(xiàn)象會有不同嗎？有什么不同？又會怎樣影響TCR信號調控？”許琛琦介紹，這一想法最終通過黃超蘭團隊開發(fā)的新型質譜方法得到了回答。

　　質譜是測量物質的質量和電荷比的儀器。如何斷定文物古玩的“年齡”，如何得知導致受害者死亡的是什么毒藥，如何到火星尋找和生命相關的元素，這些都涉及到質譜。

　　“這是一個非常有趣的生物學問題，但也極具挑戰(zhàn)?！秉S超蘭說。TCR中有20個磷酸化位點，分為12種不同類型，等于有212種可能，要實現(xiàn)對全部磷酸化位點的同時定量分析，絕非易事?！拔覀儤嫿艘粋€基于質譜的絕對定量法，發(fā)現(xiàn)了TCR中關鍵信號分子CD3ε的單磷酸化狀態(tài)，提示它具有特殊的功能?！?/p>

　　受到這一新發(fā)現(xiàn)的激勵，許琛琦團隊和惠恩夫團隊進一步發(fā)現(xiàn)CD3ε中既有激活基元又有抑制基元，相當于自帶“油門”和“剎車”。28Z CAR是目前臨床上針對血液瘤的一種CAR-T細胞，把CD3ε加進去，好比在一輛鏟車中配置了新型發(fā)動機，不僅續(xù)航更久（細胞生長持續(xù)性更好），而且排放更低（細胞因子分泌更少），從而促進細胞生長和存活，減少細胞因子風暴，具有更強的清除腫瘤活性。

　　目前，該研究還處于小鼠實驗階段，由于其在血液瘤和實體瘤治療中展現(xiàn)出了良好應用前景，科研團隊表示將繼續(xù)探索，爭取早日將試驗成果應用于臨床。

　　原載于上海觀察 2020年7月30日

　　作者：黃海華