當(dāng)長鏈的核糖核酸（RNA）“變身”成環(huán)形RNA后，這些“重塑外形”的RNA是否連“內(nèi)涵”也發(fā)生了脫胎換骨的變化？

　　中國科學(xué)院生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所陳玲玲研究組首次發(fā)現(xiàn)，這群擁有獨特結(jié)構(gòu)的環(huán)形RNA可以抑制天然免疫因子PKR的活性，在細胞受病毒感染時，環(huán)形RNA被大規(guī)?！扒宄?，從而釋放PKR參與抗病毒免疫。這揭示了病人體內(nèi)環(huán)形RNA的“低含量”與自身免疫性疾病——系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病密切相關(guān)。

　　據(jù)悉，該研究為環(huán)形RNA在天然免疫中的重要功能研究奠定基礎(chǔ)，并為自身免疫病的臨床診斷和治療提供了新思路。相關(guān)論文已于近日發(fā)表在國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《細胞》上。

　　近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，隱身于細胞中數(shù)以萬計的環(huán)形RNA逐漸浮出水面。與已被科學(xué)家反復(fù)深度剖析論證與人類生命活動密切相關(guān)的線形RNA相比，在RNA分子家族的“新人”——環(huán)形RNA身上，至今仍有許多未解之謎。

　　陳玲玲研究組的前期研究證明，環(huán)形RNA生成速度緩慢。而在近期研究環(huán)形RNA的二級結(jié)構(gòu)過程中，他們發(fā)現(xiàn)這些擁有閉環(huán)結(jié)構(gòu)的環(huán)形RNA內(nèi)部并不簡單，能形成16-26個堿基對莖環(huán)結(jié)構(gòu)。這一獨特的“造型”能被天然免疫因子PKR識別并結(jié)合，由此，PKR活性受到抑制，可以避免體內(nèi)因PKR過度激活引起的免疫反應(yīng)。

　　而細胞中的核糖核酸酶RNaseL則可以讓PKR恢復(fù)自由身，這一類酶在細胞受病毒刺激下可以作用于環(huán)形RNA，將其“切割”降解。然而，緩慢的環(huán)形RNA生成速度不足以回補這些被降解的環(huán)形RNA，PKR得以釋放參與細胞的抗病毒免疫過程。

　　紅斑狼瘡是一類人體自身免疫系統(tǒng)出現(xiàn)故障的疾病。研究人員通過檢測紅斑狼瘡病人體內(nèi)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在環(huán)形RNA降解中，發(fā)揮重要“切割”功能的RNaseL在病人體內(nèi)處于“弱激活狀態(tài)”。與之對應(yīng)的是，環(huán)形RNA普遍在病人體內(nèi)數(shù)量很低，天然免疫因子PKR及其下游免疫信號通路則在體內(nèi)過度激活“運轉(zhuǎn)”?？蒲腥藛T通過技術(shù)手段讓環(huán)形RNA在病人體內(nèi)的數(shù)量增多，可以觀察到過度激活“運轉(zhuǎn)”的天然免疫因子PKR，及其下游免疫信號通路被顯著“控制”。

　　這些發(fā)現(xiàn)不僅首次揭示了環(huán)形RNA的降解途徑，及其特殊二級結(jié)構(gòu)特征，并提示環(huán)形RNA作為之前被忽略的一類新RNA分子家族，可以通過形成雙鏈莖環(huán)結(jié)構(gòu)發(fā)揮免疫調(diào)控的新功能。它們的“緩慢生成”“快速降解”以及“形成莖環(huán)結(jié)構(gòu)”特性，使其在調(diào)控免疫穩(wěn)態(tài)過程中扮演重要角色。相關(guān)研究進展為環(huán)形RNA代謝和功能研究奠定了重要基礎(chǔ)，也為紅斑狼瘡等自身免疫病的臨床診斷和治療提供了新思路。

　　原載于《經(jīng)濟日報》 2019年5月6日 第15版

　　作者：沈則瑾