人民網(wǎng)上海4月26日電 （記者 姜泓冰）細(xì)胞中數(shù)以萬(wàn)計(jì)的環(huán)形核糖核酸（RNA）是RNA分子家族中近年才被發(fā)現(xiàn)的“新人”。它們究竟有什么作用，人們所知尚少。中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所陳玲玲研究組4月25日在國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上發(fā)表新成果：首次發(fā)現(xiàn)這群擁有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的環(huán)形RNA可以抑制天然免疫因子PKR的活性，在細(xì)胞受病毒感染時(shí)環(huán)形RNA被大規(guī)模“清除”從而釋放PKR參與抗病毒免疫，揭示了病人體內(nèi)環(huán)形RNA的“低含量”與自身免疫性疾病——系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病密切相關(guān)。
環(huán)形RNA是一類廣泛表達(dá)，但在生物體內(nèi)功能不詳?shù)男滦头蔷幋aRNA分子家族。與已被證明與人類生命活動(dòng)密切相關(guān)的長(zhǎng)鏈核糖核酸不同，環(huán)形RNA尚有許多未解之謎。
生化與細(xì)胞所陳玲玲研究組專注于環(huán)形RNA研究，前期已證明環(huán)形RNA生成速度緩慢。近期，他們發(fā)現(xiàn)擁有閉環(huán)結(jié)構(gòu)的環(huán)形RNA內(nèi)部并不簡(jiǎn)單，能形成16-26個(gè)堿基對(duì)莖環(huán)結(jié)構(gòu)。其獨(dú)特的“造型”能夠被天然免疫因子PKR識(shí)別并結(jié)合，由此，PKR活性受到抑制，可以避免生物體內(nèi)因PKR過(guò)度激活引起的免疫反應(yīng)。細(xì)胞中的核糖核酸酶RNase L在細(xì)胞受病毒刺激時(shí)可作用于環(huán)形RNA，將其“切割”降解，而緩慢的環(huán)形RNA生成速度不足以回補(bǔ)這些被降解的環(huán)形RNA，PKR得以釋放參與細(xì)胞的抗病毒免疫過(guò)程。
紅斑狼瘡是一類人體自身免疫系統(tǒng)出現(xiàn)故障的疾病。研究人員通過(guò)檢測(cè)紅斑狼瘡病人體內(nèi)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在環(huán)形RNA降解中發(fā)揮重要“切割”功能的核糖核酸酶RNase L在病人體內(nèi)處于“弱激活狀態(tài)”，同時(shí)病人體內(nèi)的環(huán)形RNA數(shù)量普遍很低，天然免疫因子PKR及其下游免疫信號(hào)通路則處于過(guò)度激活“運(yùn)轉(zhuǎn)”狀態(tài)?？蒲腥藛T使用技術(shù)手段增加免疫細(xì)胞內(nèi)的環(huán)形RNA后，可以觀察到過(guò)度激活“運(yùn)轉(zhuǎn)”的天然免疫因子PKR及其下游免疫信號(hào)通路被顯著“控制”。
換個(gè)說(shuō)法：環(huán)形RNA就像參與天然免疫系統(tǒng)調(diào)控穩(wěn)定的“天使”，管理著抗病毒“衛(wèi)士”天然免疫因子PKR的活性。在細(xì)胞受到病毒感染時(shí)，“天使”環(huán)形RNA會(huì)被大規(guī)?！扒宄?，從而釋放抗病毒“衛(wèi)士”參與抗病毒免疫反應(yīng)；在抗病毒“衛(wèi)士”PKR過(guò)度激活的自身免疫性疾病系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病病人體內(nèi)，環(huán)形RNA因含量顯著降低，而無(wú)法作為天然免疫系統(tǒng)調(diào)控穩(wěn)定的“天使”繼續(xù)發(fā)揮功能。
這些發(fā)現(xiàn)首次揭示了環(huán)形RNA的降解途徑及其特殊二級(jí)結(jié)構(gòu)特征，提示環(huán)形RNA作為之前被忽略的一類新RNA分子家族可以通過(guò)形成雙鏈莖環(huán)結(jié)構(gòu)發(fā)揮免疫調(diào)控的新功能。它們“緩慢生成”“快速降解”及“形成莖環(huán)結(jié)構(gòu)”的特性，使其在調(diào)控免疫穩(wěn)態(tài)過(guò)程中扮演重要角色。相關(guān)研究進(jìn)展為環(huán)形RNA代謝和功能研究奠定了重要基礎(chǔ)，也為紅斑狼瘡等自身免疫病的臨床診斷和治療提供了新思路。
生化與細(xì)胞所博士后劉楚霄、博士研究生李響和中國(guó)科學(xué)院—馬普學(xué)會(huì)計(jì)算生物學(xué)伙伴研究所博士研究生南芳為該論文的共同第一作者，陳玲玲研究員為該論文的首要通訊作者，中科院馬普研究所楊力研究員和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院沈南研究員為共同通訊作者。
原載于人民網(wǎng) 2019年4月26日
作者：姜泓冰
