央廣網(wǎng)上海4月26日消息（記者吳善陽(yáng)）當(dāng)長(zhǎng)鏈的核糖核酸（RNA）“變身”成環(huán)形RNA后，這些“重塑外形”的RNA是否連“內(nèi)涵”也發(fā)生了脫胎換骨的變化？中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所陳玲玲研究組首次發(fā)現(xiàn)這群擁有獨(dú)特結(jié)構(gòu)的環(huán)形RNA可以抑制天然免疫因子PKR的活性，在細(xì)胞受病毒感染時(shí)環(huán)形RNA被大規(guī)?！扒宄睆亩尫臥KR參與抗病毒免疫，揭示病人體內(nèi)環(huán)形RNA的“低含量”與自身免疫性疾病——系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病密切相關(guān)。該研究為環(huán)形RNA在天然免疫中的重要功能研究奠定基礎(chǔ)，并為自身免疫病的臨床診斷和治療提供了新思路。相關(guān)論文北京時(shí)間4月25日夜間發(fā)表于國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上。
近年來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，隱身于細(xì)胞中數(shù)以萬(wàn)計(jì)的環(huán)形RNA逐漸浮出水面。但與已經(jīng)被科學(xué)家反復(fù)深度剖析論證與人類(lèi)生命活動(dòng)密切相關(guān)的線形RNA相比，RNA分子家族的“新人”——環(huán)形RNA身上至今仍有許多未解之謎。
陳玲玲研究組的前期研究證明環(huán)形RNA生成速度緩慢。他們?cè)诮谘芯凯h(huán)形RNA的二級(jí)結(jié)構(gòu)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，這些擁有閉環(huán)結(jié)構(gòu)的環(huán)形RNA內(nèi)部并不簡(jiǎn)單，能形成16-26個(gè)堿基對(duì)莖環(huán)結(jié)構(gòu)。它們獨(dú)特的“造型”能夠被天然免疫因子PKR識(shí)別并結(jié)合，由此，PKR活性受到抑制，可以避免體內(nèi)因PKR過(guò)度激活引起的免疫反應(yīng)。而細(xì)胞中的核糖核酸酶RNase L則可以讓PKR恢復(fù)自由身，這一類(lèi)酶在細(xì)胞受病毒刺激下可以作用于環(huán)形RNA，將其“切割”降解，而緩慢的環(huán)形RNA生成速度不足以回補(bǔ)這些被降解的環(huán)形RNA，PKR得以釋放參與細(xì)胞的抗病毒免疫過(guò)程。
眾所周知，紅斑狼瘡是一類(lèi)人體自身免疫系統(tǒng)出現(xiàn)故障的疾病。研究人員通過(guò)檢測(cè)紅斑狼瘡病人體內(nèi)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在環(huán)形RNA降解中發(fā)揮重要“切割”功能的核糖核酸酶RNase L在病人體內(nèi)處于“弱激活狀態(tài)”，與之對(duì)應(yīng)的是環(huán)形RNA普遍在病人體內(nèi)數(shù)量很低，天然免疫因子PKR及其下游免疫信號(hào)通路則在體內(nèi)過(guò)度激活“運(yùn)轉(zhuǎn)”?？蒲腥藛T通過(guò)使用技術(shù)手段讓環(huán)形RNA在病人來(lái)源的免疫細(xì)胞內(nèi)數(shù)量增多，可以觀察到過(guò)度激活“運(yùn)轉(zhuǎn)”的天然免疫因子PKR及其下游免疫信號(hào)通路被顯著“控制”。
這些發(fā)現(xiàn)不僅首次揭示了環(huán)形RNA的降解途徑及其特殊二級(jí)結(jié)構(gòu)特征，并提示環(huán)形RNA作為之前被忽略的一類(lèi)新RNA分子家族可以通過(guò)形成雙鏈莖環(huán)結(jié)構(gòu)發(fā)揮免疫調(diào)控的新功能。它們的“緩慢生成”、“快速降解|”以及“形成莖環(huán)結(jié)構(gòu)”的特性使得它們?cè)谡{(diào)控免疫穩(wěn)態(tài)過(guò)程中扮演重要角色。相關(guān)研究進(jìn)展為環(huán)形RNA代謝和功能研究奠定了重要基礎(chǔ)，也為紅斑狼瘡等自身免疫病的臨床診斷和治療提供了新思路。
生化與細(xì)胞所博士后劉楚霄、博士研究生李響和中國(guó)科學(xué)院-馬普學(xué)會(huì)計(jì)算生物學(xué)伙伴研究所博士研究生南芳為該論文的共同第一作者，陳玲玲研究員為該論文的首要通訊作者，中國(guó)科學(xué)院-馬普學(xué)會(huì)計(jì)算生物學(xué)伙伴研究所楊力研究員和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院上海風(fēng)濕病研究所所長(zhǎng)沈南教授為共同通訊作者。該項(xiàng)工作得到生化與細(xì)胞所周兆才研究員、分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)和細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)的大力支持，并得到來(lái)自中科院、科技部和基金委的經(jīng)費(fèi)支持。
原載于央廣網(wǎng) 2019年4月26日
作者：吳善陽(yáng)
