還記得風(fēng)靡一時(shí)的網(wǎng)絡(luò)小說《第一次親密接觸》嗎？女主角患有“紅斑狼瘡”，注定了這是一個(gè)悲情故事。紅斑狼瘡是人體自身免疫系統(tǒng)出現(xiàn)故障的疾病，由于發(fā)病機(jī)理不明，目前尚無根治手段。

　　中科院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所陳玲玲研究組發(fā)現(xiàn)，環(huán)形RNA（核糖核酸）管理著抗病毒“衛(wèi)士”——天然免疫因子PKR的活性。在細(xì)胞受到病毒感染時(shí)，環(huán)形RNA會(huì)被大規(guī)?！扒宄?，從而釋放PKR參與抗病毒免疫反應(yīng)；而在PKR過度激活的紅斑狼瘡病人體內(nèi)，環(huán)形RNA含量顯著降低。該研究不僅為環(huán)形RNA代謝和功能研究奠定了重要基礎(chǔ)，也為紅斑狼瘡等自身免疫疾病的臨床診斷和治療提供了新思路。相關(guān)論文昨天發(fā)表于國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》。

　　生命體中也有“暗物質(zhì)”

　　宇宙中存在著暗物質(zhì)，生命體中也存在著“暗物質(zhì)”——非編碼RNA。人類基因組序列中僅1%—2%為蛋白質(zhì)編碼序列，98%為非編碼序列。已經(jīng)有越來越多的證據(jù)表明，一些重大疾病與非編碼RNA調(diào)控失衡相關(guān)。2011年以前，人們以為RNA只有線形結(jié)構(gòu)，近年來，隱身于細(xì)胞中數(shù)以萬(wàn)計(jì)的非編碼環(huán)形RNA逐漸浮出水面，但其至今仍有許多未解之謎。

　　在之前的研究中，陳玲玲研究組和中國(guó)科學(xué)院—馬普學(xué)會(huì)計(jì)算生物學(xué)伙伴研究所楊力研究組發(fā)現(xiàn)環(huán)形RNA“生得曲折”——生成速度特別緩慢。他們?cè)诮谘芯凯h(huán)形RNA的二級(jí)結(jié)構(gòu)過程中發(fā)現(xiàn)，它們能夠被天然免疫因子PKR識(shí)別并結(jié)合，PKR活性因此受到抑制，這樣可以避免體內(nèi)因PKR過度激活引起的免疫反應(yīng)。而細(xì)胞中的核糖核酸酶RNase L則可以讓PKR恢復(fù)自由身，這類酶在細(xì)胞受病毒刺激下可作用于環(huán)形RNA，將其“切割”降解。“90%以上的環(huán)形RNA會(huì)被降解，算是‘死得其所’吧！”陳玲玲說，環(huán)形RNA由于生成速度特別緩慢，不足以回補(bǔ)這些被降解的環(huán)形RNA，天然免疫因子PKR因此得以釋放，參與細(xì)胞的抗病毒免疫過程。

　　環(huán)形RNA過少會(huì)怎樣

　　顯而易見，過多的環(huán)形RNA不利于細(xì)胞天然免疫應(yīng)答，如果環(huán)形RNA過少會(huì)怎樣？研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)環(huán)形RNA含量顯著降低，天然免疫因子PKR則會(huì)被過度激活。“對(duì)于這一結(jié)果，我們猜想這一異常情況是否會(huì)與炎癥性自身免疫疾病相關(guān)?！睅е@樣的疑問，陳玲玲開始了與上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院上海風(fēng)濕病研究所所長(zhǎng)沈南教授的合作。

　　他們檢測(cè)紅斑狼瘡病人體內(nèi)免疫細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，環(huán)形RNA含量相對(duì)正常人明顯降低，PKR免疫因子一直處于過度激活狀態(tài)，從而引發(fā)體內(nèi)免疫應(yīng)答系統(tǒng)過度“運(yùn)轉(zhuǎn)”?？蒲腥藛T通過技術(shù)手段讓環(huán)形RNA在病人來源的免疫細(xì)胞內(nèi)數(shù)量增多，可以觀察到過度激活“運(yùn)轉(zhuǎn)”的PKR及其下游免疫信號(hào)通路被顯著“控制”。

　　“這一發(fā)現(xiàn)對(duì)于我們臨床醫(yī)生來說，真是激動(dòng)人心！”沈南連聲贊嘆。紅斑狼瘡會(huì)造成患者多個(gè)器官受損，致死率在自身免疫病中居高不下。亞洲人的發(fā)病率較高，其中女性患者占90%。我國(guó)紅斑狼瘡的發(fā)病率為1‰，是西方白種人群的8—10倍，發(fā)病人群高達(dá)數(shù)百萬(wàn)。盡管在10多年前人們已經(jīng)知道，抗病毒相關(guān)的先天免疫反應(yīng)在病人身上過度被激活，但究竟是如何被激活的一直不清楚，因此缺乏有效的藥物靶點(diǎn)。目前的臨床治療副作用危害極大，已成為病人死亡的主要原因?！跋忍烀庖叻磻?yīng)就像是一匹馬，脫韁了就會(huì)橫沖直撞，而環(huán)形RNA就像是套在馬上的韁繩。這為解決一直以來困擾我們臨床醫(yī)生的發(fā)病機(jī)理問題提供了新的視角。今年以來，國(guó)際上已有多個(gè)基于RNA治療的藥物完成了三期臨床試驗(yàn)。盡管這一發(fā)現(xiàn)還是個(gè)基礎(chǔ)研究工作，但給紅斑狼瘡的新藥開發(fā)帶來了希望。”

　　中國(guó)工程院院士曹雪濤認(rèn)為，該工作把環(huán)形RNA與天然免疫應(yīng)答調(diào)控機(jī)制以及紅斑狼瘡發(fā)病機(jī)制聯(lián)系在一起開展研究，為炎癥性自身免疫疾病發(fā)病機(jī)制及未來的干預(yù)治療提出了新的思路與潛在靶點(diǎn)。

　　論文的插圖是一盆盛開的銅錢草，藝術(shù)化地展現(xiàn)了如銅錢草葉般的環(huán)形RNA，借用銅錢草的藥用價(jià)值暗示環(huán)形RNA具有潛在應(yīng)用價(jià)值?！叭绻軌蚍?wù)人們的健康，我會(huì)歡呼雀躍，但免疫應(yīng)答是一個(gè)非常復(fù)雜的過程，未來的路還很長(zhǎng)?！标惲崃嵴f，目前的研究還在細(xì)胞水平，接下來將會(huì)利用小鼠模型做進(jìn)一步的嘗試。

　　原載于《解放日?qǐng)?bào)》 2019年4月26日 第6版

　　作者：黃海華