紅斑狼瘡是人體自身免疫系統(tǒng)出現(xiàn)故障的疾病，中國(guó)科學(xué)家的最新研究或?yàn)檫@類疾病的診療提供新思路。

　　在了解這一最新突破之前，先熟悉一下研究中的關(guān)鍵詞：環(huán)形RNA和PKR。

　　人類基因組序列中僅1-2%為蛋白質(zhì)編碼序列，而98%為非編碼序列，其中很多是長(zhǎng)非編碼RNA包括環(huán)形RNA。中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所陳玲玲研究組最新的研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)形RNA就像參與天然免疫系統(tǒng)調(diào)控穩(wěn)定的“天使”一樣，管理著抗病毒“衛(wèi)士”——天然免疫因子PKR的活性。

　　具體來說，它們的“環(huán)形造型”能夠被PKR識(shí)別并結(jié)合，由此，PKR活性受到抑制，可以避免體內(nèi)因PKR過度激活引起的免疫反應(yīng)。

　　而在系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病病人體內(nèi)，環(huán)形RNA含量顯著降低，抗病毒“衛(wèi)士”PKR過度激活，環(huán)形RNA無法作為天然免疫系統(tǒng)調(diào)控穩(wěn)定的“天使”繼續(xù)發(fā)揮功能。

　　該研究為環(huán)形RNA在天然免疫中的重要功能研究奠定基礎(chǔ)，并為自身免疫病的臨床診斷和治療提供了新思路。相關(guān)論文于4月25日發(fā)表于國(guó)際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上。

　　近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，隱身于細(xì)胞中數(shù)以萬計(jì)的環(huán)形RNA逐漸浮出水面。但與已經(jīng)被科學(xué)家反復(fù)深度剖析論證與人類生命活動(dòng)密切相關(guān)的線形RNA相比，RNA分子家族的“新人”——環(huán)形RNA身上至今仍有許多未解之謎。

　　陳玲玲研究組的前期研究證明環(huán)形RNA生成速度緩慢。他們?cè)诮谘芯凯h(huán)形RNA的二級(jí)結(jié)構(gòu)過程中發(fā)現(xiàn)，這些擁有閉環(huán)結(jié)構(gòu)的環(huán)形RNA內(nèi)部并不簡(jiǎn)單，能形成16-26個(gè)堿基對(duì)莖環(huán)結(jié)構(gòu)。

　　它們獨(dú)特的“造型”能夠被天然免疫因子PKR識(shí)別并結(jié)合，由此，PKR活性受到抑制。

　　而細(xì)胞中的核糖核酸酶RNase L則可以讓PKR恢復(fù)自由身，這一類酶在細(xì)胞受病毒刺激下可以作用于環(huán)形RNA，將其“切割”降解，而緩慢的環(huán)形RNA生成速度不足以回補(bǔ)這些被降解的環(huán)形RNA，PKR得以釋放參與細(xì)胞的抗病毒免疫過程。

　　眾所周知，紅斑狼瘡是一類人體自身免疫系統(tǒng)出現(xiàn)故障的疾病。研究人員通過檢測(cè)紅斑狼瘡病人體內(nèi)免疫細(xì)胞的環(huán)形RNA表達(dá)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在環(huán)形RNA降解中發(fā)揮重要“切割”功能的核糖核酸酶RNase L在病人體內(nèi)處于“弱激活狀態(tài)”，與之對(duì)應(yīng)的是環(huán)形RNA普遍在病人體內(nèi)數(shù)量很低，天然免疫因子PKR及其下游免疫信號(hào)通路則在體內(nèi)過度激活“運(yùn)轉(zhuǎn)”。

　　科研人員通過使用技術(shù)手段讓環(huán)形RNA在病人來源的免疫細(xì)胞內(nèi)數(shù)量增多，可以觀察到過度激活“運(yùn)轉(zhuǎn)”的天然免疫因子PKR及其下游免疫信號(hào)通路被顯著“控制”。

　　這些發(fā)現(xiàn)不僅首次揭示了環(huán)形RNA的降解途徑及其特殊二級(jí)結(jié)構(gòu)特征，并提示環(huán)形RNA作為之前被忽略的一類新RNA分子家族可以通過形成雙鏈莖環(huán)結(jié)構(gòu)發(fā)揮免疫調(diào)控的新功能。

　　它們的“緩慢生成”、“快速降解”以及“形成莖環(huán)結(jié)構(gòu)”的特性使得它們?cè)谡{(diào)控免疫穩(wěn)態(tài)過程中扮演重要角色。相關(guān)研究進(jìn)展為環(huán)形RNA代謝和功能研究奠定了重要基礎(chǔ)，也為紅斑狼瘡等自身免疫病的臨床診斷和治療提供了新思路。

　　參與此次研究的上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院上海風(fēng)濕病學(xué)研究所所長(zhǎng)沈南教授稱，“這次成果的發(fā)表是激動(dòng)人心的時(shí)刻?！?/p>

　　作為紅斑狼瘡研究方面的專家，沈南介紹，紅斑狼瘡病人因?yàn)樽陨砻庖呦到y(tǒng)出現(xiàn)故障而天然免疫因子PKR及其下游免疫信號(hào)過度活化的現(xiàn)象，研究人員此前一直致力于解釋活化的原因以及如何從源頭上征服它，“這次的發(fā)現(xiàn)就好像為這匹過度活化的‘馬’套上了韁繩。”

　　但沈南和陳玲玲同時(shí)強(qiáng)調(diào)，這次的研究成果仍屬于基礎(chǔ)研究，離疾病治療還有很長(zhǎng)的一段路要走。

　　澎湃新聞 2019年4月26日

　　作者：楊帆