12月22日，國際學術期刊The EMBO Journal在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）程紅研究組和武漢大學泰康生命醫(yī)學中心周宇研究組以及廣州實驗室胡蘋研究組的最新合作研究成果“3′UTR shortening alleviates miRNA repression of mRNAs critical for muscle stem cell differentiation”。研究團隊利用RNA 3′末端捕獲技術，揭示了可變多聚腺苷酸化（Alternative polyadenylation, APA）在肌肉干細胞分化過程中的關鍵調控地位，闡明了APA介導的3′UTR縮短能夠幫助分化相關基因逃避肌肉特異性miRNAs（myomiRs）的抑制作用，從而保障肌肉干細胞分化及肌肉再生過程的順利進行。

骨骼肌是維持機體生命活動的重要器官，參與運動、呼吸和體溫調節(jié)等生理過程。其損傷后的再生與修復依賴于肌肉干細胞（衛(wèi)星細胞）的自我更新和分化潛能。在成體骨骼肌損傷修復過程中，肌肉干細胞從增殖向分化狀態(tài)的轉變涉及多種層面上基因表達的精確調控。其中，APA作為一種重要的轉錄后調控機制，通過選擇不同的多聚腺苷酸化位點產生具有不同長度3′UTR的mRNA異構體，進而改變順式調控元件的存在與否來影響mRNA的命運。因此，系統(tǒng)解析肌肉干細胞分化過程中全基因組范圍內的APA動態(tài)變化模式、調控機制及其生物學意義，將深化我們對于骨骼肌再生過程的理解。

傳統(tǒng)觀點認為，細胞增殖階段傾向于選擇近端多聚腺苷酸化位點導致3′UTR縮短，而分化階段則通過遠端多聚腺苷酸化位點使用增加實現(xiàn)3′UTR延長。然而，研究團隊意外發(fā)現(xiàn)，在肌肉干細胞分化為肌管的過程中，3′UTR縮短是主要的變化趨勢。機制研究表明，CFIm（Cleavage factor Im）復合物的表達下調是驅動3′UTR縮短的核心因素。進一步研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生3′UTR縮短的mRNA更易受到肌肉特異性miRNA（myomiR）的靶向調控。而3′UTR縮短通過幫助分化相關基因逃避myomiR的抑制作用，從而促進肌肉干細胞的分化。

為驗證該機制的生理意義，研究人員聚焦于肌肉疾病相關的核基質蛋白Matr3，發(fā)現(xiàn)其表達受到APA與myomiR的雙重協(xié)同調控。破壞這種協(xié)同調控會導致Matr3表達異常，進而不利于肌肉干細胞的正常分化。進一步，結合Matr3近端多聚腺苷酸化位點突變的小鼠模型，研究人員在動物水平上闡明了APA介導的3′UTR縮短在肌肉發(fā)育中的生理功能。值得注意的是，在杜氏肌營養(yǎng)不良癥、強直性肌營養(yǎng)不良等肌肉疾病中均存在APA紊亂現(xiàn)象，提示APA異?？赡軈⑴c肌肉疾病的發(fā)病過程。這一發(fā)現(xiàn)為理解肌肉疾病的分子機制提供了新的研究視角。

綜上，該研究工作突破了領域內對APA調控范式（分化伴隨3′UTR延長）的傳統(tǒng)認知，揭示了肌肉干細胞分化過程中3′UTR縮短的獨特調控模式，建立了3′UTR縮短與miRNA協(xié)同調控基因表達以保證肌肉干細胞分化和骨骼肌再生穩(wěn)態(tài)的工作機制。

分子細胞卓越中心程紅研究員、武漢大學泰康生命醫(yī)學中心周宇教授和廣州實驗室胡蘋研究員為論文的共同通訊作者。分子細胞卓越中心博士研究生朱怡、王建姝、童登和杭高院碩士研究生賈沛暄為本文的共同第一作者。該項研究工作得到了國家重點研發(fā)計劃、中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項、國家自然科學基金及北京大學核糖核酸北京研究中心開放基金項目的資助，并得到了分子細胞卓越中心細胞生物學技術平臺、分子生物學技術平臺和動物實驗技術平臺的支持。

文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s44318-025-00663-2

APA與miRNA協(xié)同調控Matr3表達以維持骨骼肌再生能力