10月16日，中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心(生物化學與細胞生物學研究所)王紅艷研究員受邀在Molecular Cell發(fā)表題為“Amino acid and cholesterol metabolism in innate immunity”的綜述文章。該文章系統(tǒng)闡述了在生理穩(wěn)態(tài)與病理狀態(tài)下，氨基酸與膽固醇代謝如何塑造先天免疫細胞的功能特性，并進一步探討以此為基礎干預免疫相關疾病的潛在代謝新靶點與治療策略。
先天免疫細胞不僅參與抵御病原體感染，也在控制腫瘤、自身免疫疾病等疾病中發(fā)揮關鍵作用。不同類型的先天免疫細胞具備獨特的代謝特征，細胞內(nèi)代謝通路與微環(huán)境代謝物所構成的復雜網(wǎng)絡，能影響免疫細胞的活化、分化及效應功能。膽固醇和氨基酸作為生命活動的基礎分子，分別構成細胞膜或蛋白質(zhì)的基本骨架，也影響信號通路，參與免疫細胞功能的精細調(diào)控。針對代謝通路是否存在潛在的靶點和治療策略也成為關注的研究方向。
氨基酸種類繁多，其代謝途徑復雜且相互關聯(lián)，形成了緊密交織的代謝網(wǎng)絡。細胞通過諸如陽離子氨基酸轉運體、中性氨基酸轉運體等特異性轉運蛋白從微環(huán)境中攝取氨基酸，這些轉運體的表達水平會隨細胞狀態(tài)與代謝需求動態(tài)變化。氨基酸進入細胞后，參與多種核心代謝進程。例如，谷氨酰胺可經(jīng)谷氨酰胺酶轉化為谷氨酸，進而生成α-酮戊二酸和乙酰輔酶A，進入三羧酸循環(huán)，為細胞能量代謝及脂質(zhì)合成提供關鍵支持。氨基酸代謝對不同先天免疫細胞功能的調(diào)控具有異質(zhì)性。以巨噬細胞為例，綜述了多種氨基酸如何通過影響關鍵轉錄因子與信號通路來調(diào)節(jié)其功能。在腫瘤相關巨噬細胞中，不同氨基酸的代謝狀態(tài)深刻影響其異質(zhì)性與功能極化，部分氨基酸甚至展現(xiàn)出雙重調(diào)控作用。例如，細胞從外界攝取谷氨酰胺可能支持其抗腫瘤功能，而細胞內(nèi)的谷氨酰胺從頭合成則可能促進促腫瘤活性。目前，關于氨基酸代謝如何影響中性粒細胞和DC細胞的研究相對有限。研究人員在綜述中匯總了已有報道，闡述了支鏈氨基酸、精氨酸等對中性粒細胞功能的影響，并總結了氨基酸代謝在樹突狀細胞分化成熟、抗原提呈及遷移等關鍵環(huán)節(jié)中的作用。
膽固醇代謝是細胞維持穩(wěn)態(tài)的核心過程之一，涵蓋膽固醇的攝取、合成、酯化與外排等環(huán)節(jié)。該過程涉及多種關鍵代謝酶與代謝產(chǎn)物，并與膽汁酸、維生素D及類固醇激素等重要物質(zhì)的合成密切相關。巨噬細胞的膽固醇代謝研究已較為深入。本文重點總結了不同膽固醇代謝物及其相關代謝酶對巨噬細胞功能的調(diào)控作用，其中包括研究團隊此前的研究發(fā)現(xiàn)：7-脫氫膽固醇能夠通過激活AKT3信號通路促進I型干擾素產(chǎn)生，從而增強抗病毒免疫應答；而在腫瘤相關巨噬細胞中，25-羥膽固醇可通過激活AMPK-STAT6信號軸上調(diào)ARG1表達，進而強化其免疫抑制功能。與氨基酸代謝部分相呼應，本文也系統(tǒng)梳理了膽固醇代謝在其他先天免疫細胞（如樹突狀細胞）中的功能調(diào)控作用。
綜上所述，氨基酸與膽固醇代謝在先天免疫維持穩(wěn)態(tài)和執(zhí)行功能中均發(fā)揮著至關重要的作用。在細胞內(nèi)，這些代謝網(wǎng)絡并非孤立運行，而是相互交織、彼此影響。例如，亮氨酸、異亮氨酸等氨基酸的分解代謝可為膽固醇合成提供前體乙酰輔酶A；而絲氨酸、甘氨酸和甲硫氨酸參與的一碳代謝途徑則能調(diào)控S-腺苷甲硫氨酸的合成，后者作為DNA甲基化的主要供體，可影響膽固醇代謝關鍵基因（如NPC1）的表達。反之，膽固醇代謝亦能調(diào)控氨基酸代謝，例如通過改變細胞膜流動性影響氨基酸轉運體活性，或通過引起氧化應激擾動細胞內(nèi)氨基酸代謝平衡。
隨著代謝與免疫相互作用的研究日益深入，越來越多的臨床疾病被證實與代謝紊亂相關，靶向氨基酸或膽固醇代謝成為干預疾病進程的潛在策略。例如，限制色氨酸、蘇氨酸、絲氨酸/甘氨酸、亮氨酸或纈氨酸的攝入可抑制腫瘤生長；低異亮氨酸或缺乏絲/甘氨酸的飲食在動物模型及早期臨床研究中顯示出抗腫瘤及促進健康衰老的潛力；此外，如精氨酸酶抑制劑CB-1158、谷氨酰胺酶抑制劑Telaglenastat等靶向藥物已進入二期臨床試驗階段。針對膽固醇代謝的他汀類藥物及PCSK9抑制劑等也已廣泛應用于臨床。鑒于氨基酸代謝、膽固醇代謝與先天免疫之間的相互作用網(wǎng)絡復雜且動態(tài)調(diào)控，未來研究仍需深入揭示其深層機制，以期最終開發(fā)出更加精準、高效且安全的代謝靶向治療新策略。
分子細胞卓越中心王紅艷研究員以及副研究員李偉蕓為本文的共同通訊作者，副研究員李偉蕓、博士研究生靳苗、廈門大學博士研究生李紅葉、博士后鐘瑞玥、杭高院碩士研究生林兆亨、申苗為本文的共同第一作者。該工作得到了來自中國科學技術部、國家自然科學基金、中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項的經(jīng)費支持。
文章鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276525007798
不同氨基酸代謝在巨噬細胞中的重要作用
