9月10日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）韓碩研究員團(tuán)隊(duì)的最新研究成果，題為：“Amplifying antigen-induced cellular responses with proximity labelling”。 該研究報(bào)道了一種全新的腫瘤免疫治療策略，核心在于通過(guò)鄰近標(biāo)記技術(shù)在靶細(xì)胞表面原位、高密度地構(gòu)建人工抗原簇。該研究使用一種紅光或超聲波響應(yīng)激活的工程化納米酶（PCN），能夠在腫瘤細(xì)胞表面催化含有人工抗原FITC的探針與鄰近蛋白質(zhì)共價(jià)反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)對(duì)靶抗原的擴(kuò)增（PATCH），從而創(chuàng)造性地解決了免疫治療中抗原密度不足和特異性差的瓶頸問(wèn)題。

腫瘤免疫治療，特別是那些旨在利用T細(xì)胞來(lái)識(shí)別和清除癌細(xì)胞的療法，已成為癌癥治療領(lǐng)域的一大突破。然而，其廣泛應(yīng)用仍面臨兩大瓶頸：許多腫瘤相關(guān)抗原在癌細(xì)胞表面的表達(dá)密度不足，難以有效激活T細(xì)胞；同時(shí)，這些抗原也常常在正常組織中有低水平表達(dá)，導(dǎo)致治療的特異性差，可能引發(fā)脫靶的毒副作用。因此，開(kāi)發(fā)能夠增強(qiáng)抗原信號(hào)、并精準(zhǔn)靶向腫瘤細(xì)胞的新策略至關(guān)重要。

圍繞這一核心難題，研究團(tuán)隊(duì)從化學(xué)生物學(xué)的角度出發(fā)，創(chuàng)新性地思考：能否將一種用于“檢測(cè)”蛋白質(zhì)空間關(guān)系的“鄰近標(biāo)記技術(shù)”轉(zhuǎn)化為一種“功能調(diào)控工具”，直接在腫瘤細(xì)胞表面對(duì)靶向信號(hào)進(jìn)行“擴(kuò)增”，從而“標(biāo)記”出需要被免疫系統(tǒng)攻擊的細(xì)胞。

在該研究中，研究人員首次將鄰近標(biāo)記技術(shù)應(yīng)用于免疫功能調(diào)控，開(kāi)發(fā)了一種全新的細(xì)胞表面蛋白工程化策略（Proximity Amplification and Tagging of Cytotoxic Haptens, PATCH）。該策略的核心是一種可通過(guò)紅光或超聲響應(yīng)激活的工程化納米酶（PCN）。研究人員首先將這種納米酶靶向遞送至腫瘤細(xì)胞表面，隨后通過(guò)外部的紅光或超聲進(jìn)行精準(zhǔn)、無(wú)創(chuàng)的局部激活。被激活的納米酶會(huì)催化含有人工抗原（FITC）的探針?lè)肿?，使其與納米酶周?chē)鷶?shù)納米范圍內(nèi)的細(xì)胞表面蛋白發(fā)生快速、大量的共價(jià)連接。這一過(guò)程如同在靶細(xì)胞表面“種下”了高密度的人工抗原簇。

這種原位構(gòu)建的高密度抗原簇成為免疫細(xì)胞的“超級(jí)信標(biāo)”。通過(guò)一種可同時(shí)結(jié)合FITC和T細(xì)胞表面CD3分子的雙特異性T細(xì)胞銜接器（BiTE），這些抗原簇能夠高效地招募并聚集T細(xì)胞受體（TCR），從而強(qiáng)力激活T細(xì)胞，極大地增強(qiáng)了其對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別和殺傷效力。

該策略在多種實(shí)體瘤動(dòng)物模型和臨床來(lái)源的腫瘤樣本中均取得了突破性的治療效果。研究顯示，PATCH療法不僅能夠完全清除經(jīng)過(guò)治療的腫瘤，更重要的是，其高效的腫瘤殺傷過(guò)程會(huì)釋放大量腫瘤抗原，進(jìn)一步激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)遠(yuǎn)端未治療腫瘤的系統(tǒng)性免疫反應(yīng)（即“遠(yuǎn)端效應(yīng)”），并形成長(zhǎng)效的免疫記憶，從而有效防止腫瘤復(fù)發(fā)。

該研究首次將鄰近標(biāo)記反應(yīng)從一種分子互作的“檢測(cè)工具”拓展為一種強(qiáng)大的“功能調(diào)控工具”。其核心優(yōu)勢(shì)在于通過(guò)催化擴(kuò)增反應(yīng)解決了天然抗原密度不足的問(wèn)題，并通過(guò)物理手段（光或超聲）的精準(zhǔn)控制保證了治療的高度特異性，極大地拓寬了腫瘤免疫治療的靶點(diǎn)選擇范圍。這項(xiàng)工作為開(kāi)發(fā)精準(zhǔn)、高效、低毒的下一代免疫療法提供了全新的思路和平臺(tái)。

分子細(xì)胞卓越中心韓碩研究員和復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院高強(qiáng)教授為該論文共同通訊作者。分子細(xì)胞卓越中心博士后李爍鈞、上海交通大學(xué)博士生門(mén)盈輝、分子細(xì)胞卓越中心博士生王子涵、復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院博士生吳英成為該論文共同第一作者。該工作得到分子細(xì)胞卓越中心的許琛琦研究員、王廣川研究員、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所周虎研究員、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉教授、分子細(xì)胞卓越中心實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)平臺(tái)和細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)、中國(guó)科學(xué)院分子植物科學(xué)卓越創(chuàng)新中心質(zhì)譜平臺(tái)、華中農(nóng)業(yè)大學(xué)等大力支持。該工作獲國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科研專(zhuān)項(xiàng)、國(guó)家自然科學(xué)基金、上海市科技重大專(zhuān)項(xiàng)、以及國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)、中國(guó)博士后科學(xué)基金資助。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09518-6

基于鄰近標(biāo)記的抗原擴(kuò)增技術(shù)（PATCH）示意圖