8月13日，國際學(xué)術(shù)期刊Cell Stem Cell在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）高棟研究組、上海長海醫(yī)院金鋼團(tuán)隊、中國科學(xué)院上海藥物研究所周虎研究組、上海交通大學(xué)人工智能學(xué)院陳洛南研究組以及中國科學(xué)院數(shù)學(xué)與系統(tǒng)科學(xué)研究院王勇研究組的合作研究成果：“A pancreatic cancer organoid biobank links multi-omics signatures to therapeutic response and clinical evaluation of statin combination therapy”。研究團(tuán)隊構(gòu)建了目前規(guī)模最大、覆蓋病理亞型最全面的胰腺癌類器官庫，并通過多組學(xué)和藥物敏感性整合分析，解析了胰腺癌化療耐藥機(jī)制，鑒定出多個具有臨床轉(zhuǎn)化價值的新型藥敏標(biāo)志物與治療靶點(diǎn)?；谶@些發(fā)現(xiàn)，團(tuán)隊開展了他汀類藥物聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療的II期臨床實(shí)驗(yàn)，研究結(jié)果證實(shí)他汀可以顯著提高胰腺癌患者的化療敏感性，為晚期胰腺癌的臨床干預(yù)提供了突破性的治療前景。

胰腺癌類器官庫構(gòu)建與特征描繪

胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）是最惡性的實(shí)體腫瘤，五年生存率不足12%?；熓荘DAC臨床治療的基石，但絕大多數(shù)患者對化療反應(yīng)極差。為攻克這一臨床難題，研究團(tuán)隊構(gòu)建了239例PDAC類器官、21例其他病理亞型類器官（包括IPMN、ASC、ACC、SPT）以及18例胰腺正常導(dǎo)管類器官。研究團(tuán)隊對類器官進(jìn)行了多組學(xué)檢測（包括WGS，RNA-seq，ATAC-seq，Proteome，Phosphoproteome，Glycoproteome），并開展了超過100種藥物和放療的敏感性檢測。

開發(fā)HNetDig探索致癌驅(qū)動突變

研究團(tuán)隊開發(fā)了驅(qū)動突變識別工具“HNetDig”，在全基因組范圍內(nèi)精準(zhǔn)識別編碼區(qū)與非編碼區(qū)的功能突變。利用該工具，研究人員在PDAC中識別出6個新的編碼驅(qū)動突變和35個非編碼驅(qū)動突變，這些突變富集于進(jìn)化保守的啟動子或增強(qiáng)子區(qū)域。團(tuán)隊通過CRISPR/Cas9編輯類器官的非編碼區(qū)，證實(shí)了非編碼突變在促進(jìn)PDAC進(jìn)展中的驅(qū)動功能。

多維組學(xué)聯(lián)合藥敏揭示治療靶點(diǎn)和藥敏標(biāo)志物

基于OncoKB和CGI數(shù)據(jù)庫提供的泛癌靶向治療靶點(diǎn)，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)79.6%的胰腺癌類器官攜帶潛在可被靶向的基因變異（AGVs），涉及PI3K、MAPK、DNA損傷修復(fù)等關(guān)鍵信號通路。研究團(tuán)隊進(jìn)一步開展了100種靶向藥物、臨床常用化療藥物以及放射敏感性的大規(guī)模篩選，發(fā)現(xiàn)38%的AGV-Drug組合在體外類器官藥敏實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證。更重要的是，團(tuán)隊利用ANOVA和LOBICO方法，鑒定出2794個與藥物反應(yīng)顯著相關(guān)的分子特征（multi-omic features, MOFs），322個與放射敏感性相關(guān)的MOFs，涵蓋編碼突變、非編碼突變、蛋白及RNA表達(dá)水平變化、表觀修飾等多維組學(xué)信息，建立了胰腺癌藥物反應(yīng)與分子特征之間的全景圖譜。這些MOFs為胰腺癌的臨床治療提供了新型藥敏標(biāo)志物與治療靶點(diǎn)。

他汀誘導(dǎo)胰腺癌化療敏感性

研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)蛋白糖基化水平和膽固醇代謝水平升高是胰腺癌對化療耐藥的重要標(biāo)志。同時，團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可選擇性抑制化療耐藥型類器官的生長。進(jìn)一步機(jī)制研究表明，他汀類藥物通過抑制膽固醇代謝和糖基化通路，顯著下調(diào)EMT相關(guān)基因，進(jìn)而提高類器官化療的敏感性。研究團(tuán)隊進(jìn)一步利用原位移植和皮下移植模型，證實(shí)了他汀與化療聯(lián)用在體內(nèi)協(xié)同抑制腫瘤的生長。

臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)他汀提升晚期胰腺癌病人化療效果

基于前期基礎(chǔ)研究成果，研究團(tuán)隊開展了一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)（NCT06241352），招募42例化療平臺期的晚期PDAC患者，在標(biāo)準(zhǔn)化療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他?。?0mg/天）。在37名完成隨訪的患者中，有26人（70.3%）的腫瘤標(biāo)志物（CA19-9或CEA）在聯(lián)合用藥1個月后下降超過20%。截至隨訪更新日期，平均緩解維持時間達(dá)62天以上。影像結(jié)果表明，大部分胰腺癌患者腫瘤體積也顯著縮小。這一結(jié)果首次證實(shí)了他汀藥物對耐藥PDAC的治療潛力，為化療耐藥胰腺癌患者提供了新的治療機(jī)會。研究團(tuán)隊后續(xù)將進(jìn)行多中心隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步證實(shí)他汀在誘導(dǎo)胰腺癌病人化療敏感性中的作用。

中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心李允廣副研究員、上海市第一人民醫(yī)院唐詩婕副研究員、長海醫(yī)院王歡主治醫(yī)師、郭世偉副教授、中國科學(xué)院上海藥物研究所朱洪文副研究員、中國科學(xué)院數(shù)學(xué)與系統(tǒng)科學(xué)研究院路雨潤博士、上海市第一人民醫(yī)院張曄晗博士后為該論文的共同第一作者。中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心高棟研究員、長海醫(yī)院金鋼教授、中國科學(xué)院上海藥物研究所周虎研究員、上海交通大學(xué)人工智能學(xué)院陳洛南研究員和中國科學(xué)院數(shù)學(xué)與系統(tǒng)科學(xué)研究院王勇研究員為該論文的共同通訊作者。該項(xiàng)研究工作得到了國家自然科學(xué)基金、中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、尚思探索學(xué)者基金會、上海市科學(xué)技術(shù)委員會等資助。該項(xiàng)研究工作得到了分子細(xì)胞卓越中心細(xì)胞生物學(xué)技術(shù)平臺、化學(xué)生物學(xué)技術(shù)平臺和動物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺的支持。

文章鏈接：https://doi.org/10.1016/j.stem.2025.07.008

類器官庫揭示他汀聯(lián)合治療的分子機(jī)制與臨床潛力