3月31日，國際學術期刊 Nature Biotechnology 在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）陳玲玲研究組的研究成果：“Circular RNA aptamers targeting neuroinflammation ameliorate Alzheimer’s disease phenotypes in mouse models”。該研究揭示了雙鏈RNA依賴的蛋白激酶R（Protein Kinase R, PKR）在阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease, AD）發(fā)生與進展過程中異常激活的分子病理特征，并創(chuàng)新性地開發(fā)了一種基于具有分子內(nèi)短雙鏈結構環(huán)形RNA（short double-stranded region-containing circular RNAs, ds-cRNA）抑制PKR異常激活的策略，從而緩解AD癥狀，為臨床治療提供了新的思路。

AD是一種以淀粉樣蛋白（Aβ）沉積、Tau蛋白過度磷酸化及神經(jīng)炎癥為主要特征的神經(jīng)退行性疾病?，F(xiàn)有的治療策略主要聚焦于Aβ斑塊的清除，針對神經(jīng)炎癥的干預手段仍然有限。研究發(fā)現(xiàn)，PKR在AD患者及AD小鼠模型中呈異常激活狀態(tài)，并與神經(jīng)炎癥及神經(jīng)元損失密切相關。然而，傳統(tǒng)的PKR小分子抑制劑因特異性較差、毒副作用高，難以在臨床推廣應用。前期研究表明，ds-cRNA可與PKR結合并抑制其異常激活，顯示出其作為新型RNA療法用于AD治療的潛力。

陳玲玲團隊的前期研究發(fā)現(xiàn)，含有 16-26bp 不完美 RNA 雙鏈結構的環(huán)形 RNA（ds-cRNA）能夠結合 PKR 并抑制其激活（Cell, 2019; Molecular Cell, 2022）。體外合成的 ds-cRNA 經(jīng)納米顆粒包裹遞送后，可有效抑制銀屑病模型小鼠的炎癥反應并改善其皮損表型（Nature Biotechnology, 2024），驗證了 ds-cRNA 在體內(nèi)遞送的安全性和有效性。

在本研究中，研究團隊利用兩種不同小鼠模型——5×FAD（以Aβ沉積為主要病理特征）和PS19（以Tau蛋白過度磷酸化為主要病理特征）——系統(tǒng)分析了PKR活性的動態(tài)變化。結果表明，隨著疾病進展，PKR的磷酸化水平顯著升高，并與神經(jīng)炎癥及AD病理表現(xiàn)呈正相關。值得注意的是，PKR基因敲除可顯著改善小鼠的空間記憶能力。此外，與傳統(tǒng)的小分子抑制劑C16相比，ds-cRNA能夠高效結合PKR的雙鏈RNA結合域，特異性抑制PKR的異常激活，且未表現(xiàn)出顯著毒性。

研究團隊進一步通過腺相關病毒（AAV）介導的遞送方式，將ds-cRNA靶向表達于神經(jīng)元和小膠質(zhì)細胞，發(fā)現(xiàn)海馬區(qū)域的Aβ斑塊及磷酸化Tau蛋白沉積顯著減少，神經(jīng)元損失降低約2倍。單次給藥后，治療效果可持續(xù)至少6個月。此外，在AD早期及晚期模型中，ds-cRNA治療均能顯著改善小鼠的空間記憶能力。RNA測序分析顯示，ds-cRNA通過抑制PKR激活，降低小膠質(zhì)細胞的炎癥通路，同時恢復突觸功能相關基因的表達，從而緩解神經(jīng)炎癥并改善AD病理表型（圖1）。

綜上，該研究闡明了PKR異常激活在AD病理中的關鍵作用，并驗證了ds-cRNA作為新型RNA療法的潛在應用價值。通過靶向抑制PKR的異常激活，該策略有效緩解了神經(jīng)炎癥，并改善了AD的病理表型及認知功能，為AD的RNA治療提供了新的策略，展現(xiàn)出其潛在的臨床應用前景。

分子細胞卓越中心馮昕博士和姜博文博士為該論文的共同第一作者，陳玲玲研究員為該論文的通訊作者。復旦大學生物醫(yī)學研究院楊力研究員對該項工作給予了大力支持。該項工作獲得國家自然科學基金、科技部、中國科學院、上海市科委、上海自然科學研究院以及新基石科學基金會的支持，并獲得分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心分子生物學技術平臺、細胞分析技術平臺和動物實驗技術平臺的幫助與支持。

圖1. AAV遞送的ds-cRNA在5xFAD小鼠海馬組織中減少Aβ斑沉積，抑制膠質(zhì)細胞增殖。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41587-025-02624-w