3月17日，國際學術期刊Cell在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）許琛琦研究組與上?？萍即髮W生命科學與技術學院王皞鵬課題組、美國匹茲堡大學醫(yī)學院Dario Vignali課題組、北京大學腫瘤醫(yī)院孔燕課題組及百濟神州沈志榮團隊的合作研究成果：“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”。該研究首次闡明了免疫檢查點LAG3受體激活的分子開關機制，并開發(fā)了基于功能性生物標志物的療效預測體系，為靶向免疫檢查點的精準治療提供了新策略。
免疫檢查點是T細胞表面的抑制性受體，腫瘤可通過激活這些受體來抑制T細胞功能，從而實現(xiàn)免疫逃逸。免疫檢查點抑制劑可解除這種抑制作用，激活機體的抗腫瘤免疫響應，相關研究曾獲2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。繼PD-1和CTLA-4之后，LAG3靶向藥物于2023年獲得美國FDA批準上市，成為第三個獲批的免疫檢查點藥物，標志著腫瘤免疫治療的又一次重要進展。與其他免疫檢查點療法類似，LAG3免疫療法的臨床響應率仍然不高，僅有部分患者從中獲益。如何精準篩選可能獲益的患者群體成為當前急需突破的臨床瓶頸。破解這一難題需要對LAG3的作用機制有深入的認識。然而，自1990年LAG3被發(fā)現(xiàn)以來，其配體結合如何觸發(fā)LAG3受體活化的分子機制一直不清楚，成為困擾該領域多年的關鍵科學問題。
為探究LAG3受體的激活機制，研究團隊利用蛋白質(zhì)譜技術對LAG3蛋白的翻譯后修飾（PTM）進行系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)LAG3受體結合配體后，其K498位點發(fā)生快速多泛素化修飾。這種泛素化修飾不會介導LAG3的降解，反而對LAG3的功能具有關鍵作用。深入研究發(fā)現(xiàn)，這一泛素化修飾是開啟LAG3免疫抑制功能的分子開關。LAG3近膜區(qū)富含堿性殘基信號基序（Basic residue Rich Sequence，又稱BRS基序），緊隨其后的是關鍵信號域FSALE以及泛素化位點。在靜息狀態(tài)時，LAG3的胞內(nèi)關鍵信號域被埋藏在細胞膜中，從而隔離信號的轉(zhuǎn)導過程；當配體與LAG3受體結合后，泛素化修飾可促使LAG3胞內(nèi)信號域從細胞膜中釋放出來，從而有效激活LAG3的免疫檢查點功能（圖1）。這種由泛素化介導的"埋藏-釋放"動態(tài)調(diào)控機制，揭示了一種全新的受體活化方式。
基于上述LAG3激活機制的發(fā)現(xiàn)，研究團隊開發(fā)出了一種新型的療效預測生物標志物。結果表明，這種表征LAG3受體激活狀態(tài)的功能性生物標志物（Functionality Biomarker）較傳統(tǒng)的單一表征LAG3表達的生物標志物（Expression Biomarker）具有顯著的優(yōu)勢：在臨床研究中，功能性生物標志物能夠準確區(qū)分治療獲益人群，其表達水平在獲益組較非獲益組升高51.7倍（p = 0.0379）；相比之下，傳統(tǒng)表達生物標志物僅顯示出6.5倍的差異且無統(tǒng)計學意義。
綜上，該研究不僅揭示了泛素化介導的LAG3動態(tài)調(diào)控新機制，還開發(fā)了新型的療效預測生物標志物，為基于LAG3的免疫檢查點阻斷療法提供了新的思路和臨床應用前景。這項工作是BRS基序生物學功能的又一重要案例。許琛琦研究組長期研究BRS介導的近膜靜電調(diào)控網(wǎng)絡，發(fā)現(xiàn)約70%的人類單跨膜蛋白的胞內(nèi)近膜區(qū)含有BRS基序，其中包括重要的免疫受體TCR、BCR、CD28、LAG3、PD-L1、IL7R等。帶正電的BRS基序可以與細胞膜上的酸性磷脂和蛋白質(zhì)中的酸性殘基或者芳香族殘基發(fā)生靜電相互作用，離子和膜物理化學性質(zhì)等環(huán)境因素可以調(diào)控這些相互作用，從而在膜附近形成動態(tài)的靜電網(wǎng)絡。目前許琛琦和合作者已經(jīng)證明BRS基序可以調(diào)控免疫受體的磷酸化、泛素化、液液相分離、機械信號轉(zhuǎn)導等過程。詳細內(nèi)容見https://xulab.sibcb.ac.cn/，代表性論文包括Cell 2008, Nature 2013, Cell Res 2017, Nat Struc Mol Biol 2017, Cell 2020, Immunity 2024等。
上?？萍即髮W生命學院博士后姜勇、2025屆博士畢業(yè)生戴安冉、2022級博士研究生黃雨薇、分子細胞卓越中心李華副研究員與美國匹茲堡大學醫(yī)學院崔健博士為論文的共同第一作者。上?？萍即髮W常任副教授王皞鵬、分子細胞卓越中心許琛琦研究員、美國匹茲堡大學醫(yī)學院Dario A.A. Vignali教授、北京腫瘤醫(yī)院孔燕教授以及百濟神州沈志榮博士為論文的共同通訊作者。分子細胞卓越中心博士生楊皓晨、任正旭、薛蠻蠻參與研究工作。該項工作獲得國家自然科學基金、科技部、中國科學院、上海市科委以及科學探索獎、尚思探索學者基金會的項目資助，該研究得到分子細胞卓越中心分子生物學技術平臺，以及蛋白質(zhì)科學研究（上海）設施（https://cstr.cn/31129.02.NFPS）核磁共振系統(tǒng)（https://cstr.cn/31129.02.NFPS.NMRSystem）工作人員的技術支持和協(xié)助，特別是在數(shù)據(jù)收集與分析方面。
圖1 免疫檢查點LAG3受體的激活機制示意圖
文章鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00199-0
