11月11日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature Reviews Immunology在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心許琛琦研究組聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所施小山研究團(tuán)隊(duì)的展望文章：“Charge-based immunoreceptor signalling in health and disease”。該文章深入探討了一類(lèi)普遍存在的信號(hào)基序 — 堿性殘基富集序列（basic-residue-rich sequence, BRS），明確其基本定義，總結(jié)了其近膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，闡述了免疫受體BRS突變與人類(lèi)疾病的相關(guān)性，并探討了BRS在創(chuàng)新免疫療法中的應(yīng)用潛力。

免疫受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的機(jī)制研究與臨床應(yīng)用一直是生物醫(yī)藥的前沿?zé)狳c(diǎn)，既是免疫學(xué)最基本的科學(xué)問(wèn)題，同時(shí)也是開(kāi)發(fā)創(chuàng)新免疫療法的關(guān)鍵?，F(xiàn)階段，免疫療法基本都是基于免疫受體的信號(hào)調(diào)控策略所開(kāi)發(fā)，例如免疫檢查點(diǎn)阻斷療法、CAR-T和TCR-T細(xì)胞療法等。免疫受體均為跨膜蛋白質(zhì)，而跨膜蛋白質(zhì)中存在近膜正電殘基是經(jīng)典生化教科書(shū)中的已知結(jié)論。但是這些序列的信號(hào)機(jī)制、生理病理功能和應(yīng)用前景卻沒(méi)有系統(tǒng)性研究。

該文首先對(duì)人類(lèi)單跨膜蛋白的序列特點(diǎn)展開(kāi)了系統(tǒng)性分析，發(fā)現(xiàn)70%的人類(lèi)單跨膜蛋白的胞內(nèi)近膜區(qū)均富含堿性殘基，遂將這類(lèi)序列定義為堿性殘基富集序列（BRS）。BRS通常為10個(gè)氨基酸長(zhǎng)度，攜帶兩個(gè)或更多的凈正電荷，常位于胞內(nèi)的近膜區(qū)，也可以分布于遠(yuǎn)膜的位置。至今，抗原受體（T細(xì)胞受體、B細(xì)胞受體）、共刺激受體、共抑制受體、NK細(xì)胞受體、Fc受體、細(xì)胞因子受體等多種免疫受體的BRS已有實(shí)驗(yàn)報(bào)道。

基于現(xiàn)有研究報(bào)道，該文對(duì)BRS介導(dǎo)的近膜靜電調(diào)控網(wǎng)絡(luò)理論進(jìn)行了總結(jié)。BRS可以與細(xì)胞膜和近膜區(qū)攜帶負(fù)電荷或?電子的脂質(zhì)和蛋白質(zhì)分子發(fā)生靜電相互作用，而環(huán)境因子可以進(jìn)一步調(diào)控這些相互作用，形成時(shí)空動(dòng)態(tài)的近膜靜電網(wǎng)絡(luò)。目前已報(bào)道的靜電調(diào)控網(wǎng)絡(luò)成員包括：BRS、酸性磷脂（如PS、PI(4,5)P2）、甾醇分子（如膽固醇、羥化膽固醇）、正電金屬離子（如鈣離子）、富含負(fù)電荷或Π電子的膜蛋白或近膜蛋白（如LCK、p85、LAG3、PLCγ1）等。通過(guò)近膜靜電網(wǎng)絡(luò)，BRS能夠調(diào)節(jié)免疫受體的磷酸化、泛素化、液液相分離、機(jī)械信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等過(guò)程，覆蓋了免疫受體的靜息、觸發(fā)、信號(hào)放大、信號(hào)衰減和降解等生命周期。

該文同時(shí)對(duì)BRS突變與疾病相關(guān)性以及BRS的轉(zhuǎn)化應(yīng)用前景進(jìn)行了系統(tǒng)性梳理。通過(guò)對(duì)UniProt數(shù)據(jù)庫(kù)的系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)有超過(guò)100個(gè)疾病相關(guān)的BRS突變被記錄，然而大部分的具體致病機(jī)制仍然有待研究。BRS的轉(zhuǎn)化應(yīng)用前景包括天然存在的免疫受體中BRS的信號(hào)調(diào)控以及利用BRS設(shè)計(jì)合成免疫受體。甾醇代謝物7α-羥基膽固醇可以削弱細(xì)胞膜脂質(zhì)分子的排列致密性，幫助TCR信號(hào)亞基CD3ε的BRS更好地與膜結(jié)合，從而在TCR-T細(xì)胞的制備中，抑制TCR的基底磷酸化信號(hào)，提升記憶細(xì)胞的比例，提高免疫治療的長(zhǎng)效性。另一方面，在二代CAR分子中加入CD3ε信號(hào)區(qū)后形成的E-CAR分子具有更好的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)能力，其中BRS可以通過(guò)cation-Π鍵的方式介導(dǎo)液液相分離的產(chǎn)生，幫助細(xì)胞形成更成熟高效的免疫突觸，從而提升E-CAR-T細(xì)胞的抗原敏感性和長(zhǎng)效性。除了CAR，BRS對(duì)于另一種合成受體SNIPR的高效信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)同樣至關(guān)重要。

最后，文章指出膜蛋白組中擁有種類(lèi)豐富的BRS庫(kù)，具有廣闊的應(yīng)用前景。然而，現(xiàn)階段對(duì)BRS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的理解以及應(yīng)用仍然十分有限，未來(lái)還有一系列重要的問(wèn)題亟需解決。例如，BRS是否可以分成多個(gè)亞類(lèi)？不同的亞類(lèi)是否有具有不同的信號(hào)調(diào)節(jié)模式？各類(lèi)BRS突變?nèi)绾螌?dǎo)致人類(lèi)疾?。咳绾卫硇圆倏谺RS信號(hào)或者理性設(shè)計(jì)含有BRS的合成受體？這些問(wèn)題的解答將極大地提升我們對(duì)免疫系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)并幫助免疫療法的開(kāi)發(fā)。

分子細(xì)胞卓越中心許琛琦研究員和中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院合成生物學(xué)研究所施小山研究員為該論文的共同通訊作者。該項(xiàng)工作獲得國(guó)家科技部、上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)及中國(guó)科學(xué)院的項(xiàng)目支持。

文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41577-024-01105-6

堿性殘基富集序列（BRS）介導(dǎo)的免疫受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制與轉(zhuǎn)化應(yīng)用。a，BRS（藍(lán)色）廣泛存在于各類(lèi)免疫受體的胞內(nèi)近膜區(qū)；b，BRS通過(guò)時(shí)空動(dòng)態(tài)的近膜靜電網(wǎng)絡(luò)調(diào)控免疫受體的信號(hào)與功能；c，BRS突變與人類(lèi)疾病緊密相關(guān)；d，利用BRS設(shè)計(jì)合成受體極具轉(zhuǎn)化應(yīng)用前景。