10月3日，中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）陳玲玲研究員受邀在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Molecular Cell上發(fā)表了題為“Dynamic conformation: Marching toward circular RNA function and application”的“觀點(diǎn)（Perspective）”綜述論文。該論文總結(jié)了環(huán)形RNA的折疊結(jié)構(gòu)如何影響其生物學(xué)功能與生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用，梳理了環(huán)形RNA折疊結(jié)構(gòu)研究的技術(shù)手段及現(xiàn)存瓶頸。突破當(dāng)前環(huán)形RNA折疊結(jié)構(gòu)研究的底層共性問(wèn)題，闡明環(huán)形RNA的動(dòng)態(tài)折疊規(guī)律，將為基于環(huán)形RNA的生物醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)展提供創(chuàng)新方案。

環(huán)形RNA是一類(lèi)共價(jià)閉合的單鏈RNA分子，具有區(qū)別于線性mRNA的功能發(fā)揮途徑與調(diào)控規(guī)律。環(huán)形RNA在其序列（一級(jí)結(jié)構(gòu)）的基礎(chǔ)上，經(jīng)過(guò)折疊可形成復(fù)雜的、特定的二級(jí)和高級(jí)結(jié)構(gòu)。近期，越來(lái)越多研究表明，環(huán)形RNA的折疊結(jié)構(gòu)影響其功能與應(yīng)用。因此，解析環(huán)形RNA的折疊規(guī)律是環(huán)形RNA領(lǐng)域亟待解決的重要科學(xué)問(wèn)題。

這篇該綜述論文，首先系統(tǒng)地總結(jié)了國(guó)際上關(guān)于環(huán)形RNA折疊結(jié)構(gòu)影響其生命活動(dòng)過(guò)程的最新研究成果，包括生成、代謝、翻譯、功能調(diào)控等（圖1）；同時(shí)環(huán)形RNA折疊結(jié)構(gòu)也受到多個(gè)層面的精準(zhǔn)調(diào)控，包括其閉環(huán)結(jié)構(gòu)、長(zhǎng)度、修飾、互作蛋白的結(jié)合等（圖2）。闡明環(huán)形RNA折疊結(jié)構(gòu)依賴(lài)的生物學(xué)功能調(diào)控機(jī)制及生理病理聯(lián)系，將拓展環(huán)形RNA分子的根本認(rèn)識(shí)，并為疾病診療干預(yù)提供新靶標(biāo)。

環(huán)形RNA與其同源線性RNA在一級(jí)序列上完全重復(fù)，但折疊結(jié)構(gòu)卻存在差異，且現(xiàn)有的大部分RNA折疊結(jié)構(gòu)研究技術(shù)難以將同源環(huán)形RNA與線性RNA有效區(qū)分。針對(duì)上述技術(shù)難點(diǎn)，該綜述系統(tǒng)梳理了解析環(huán)形RNA折疊結(jié)構(gòu)的現(xiàn)有生物學(xué)技術(shù)手段，提出限制環(huán)形RNA折疊結(jié)構(gòu)及相關(guān)功能研究的技術(shù)瓶頸，并對(duì)發(fā)展新型針對(duì)環(huán)形RNA的單分子研究技術(shù)、跨學(xué)科綜合研究技術(shù)、人工智能賦能環(huán)形RNA研究等提出展望（圖3）。環(huán)形RNA研究技術(shù)的進(jìn)步不僅能夠革新基礎(chǔ)研究的范式，也為環(huán)形RNA相關(guān)創(chuàng)新藥物的研發(fā)提供了技術(shù)依據(jù)。

環(huán)形RNA天然具有線性RNA所缺乏的高穩(wěn)定性、低免疫原性，使得環(huán)形RNA在疾病診療方面顯示了潛在的應(yīng)用前景。該論文最后對(duì)環(huán)形RNA折疊結(jié)構(gòu)如何在不同層面影響其生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用進(jìn)行了系統(tǒng)闡述，包括影響其合成制備、免疫原性、不同場(chǎng)景的功能發(fā)揮等：如作為RNA適配體調(diào)控細(xì)胞內(nèi)天然免疫反應(yīng)，作為蛋白表達(dá)載體表達(dá)功能性蛋白，為進(jìn)一步改造和利用環(huán)形RNA提供全新思路（圖4）。

分子細(xì)胞卓越中心副研究員劉楚霄為該論文的第一作者，陳玲玲研究員為該論文的通訊作者。該項(xiàng)工作得到復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院/復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院楊力研究員的大力支持。并獲國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部、中國(guó)科學(xué)院及上海市科委的基金支持。

文章鏈接：https://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(24)00697-X

圖1. 環(huán)形RNA折疊結(jié)構(gòu)依賴(lài)的生物學(xué)功能

圖2. 環(huán)形RNA折疊結(jié)構(gòu)受到多層面精準(zhǔn)調(diào)控

圖3. 解析環(huán)形RNA折疊結(jié)構(gòu)的生物學(xué)技術(shù)及展望

圖4. 環(huán)形RNA折疊結(jié)構(gòu)影響其生物醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化應(yīng)用