8月28日，國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊Nature Communications在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所葉明亮研究組、中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）程紅研究組、中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所李國(guó)輝研究組以及中國(guó)科學(xué)院上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所王澤峰研究組的合作研究成果：“Metabolic labeling based methylome profiling enables functional dissection of histidine methylation in C3H1 zinc fingers”。該研究利用一種新的全景式蛋白質(zhì)甲基化分析技術(shù)，揭示了組氨酸甲基化對(duì)維持C3H1鋅指結(jié)構(gòu)的必要性，并發(fā)現(xiàn)組氨酸甲基化對(duì)U2AF1 3’剪接位點(diǎn)的識(shí)別與外顯子剪接的重要輔助作用，拓寬了對(duì)蛋白質(zhì)甲基化在生物學(xué)過(guò)程中的調(diào)控功能的認(rèn)知。

蛋白質(zhì)甲基化作為一種關(guān)鍵的翻譯后修飾，在多種生理過(guò)程中扮演著重要角色。盡管精氨酸和賴氨酸甲基化已被廣泛研究，但其他氨基酸側(cè)鏈的甲基化修飾由于缺乏有效的分析方法，至今仍未得到充分解析。

在葉明亮研究員、程紅研究員、李國(guó)輝研究員以及王澤峰研究員的指導(dǎo)下，研究人員利用新開(kāi)發(fā)的同位素標(biāo)記偶聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)，鑒定到了多個(gè)C3H1鋅指蛋白上的組氨酸甲基化修飾及其對(duì)應(yīng)的甲基轉(zhuǎn)移酶CARNMT1。

為了研究組氨酸甲基化修飾的生物學(xué)功能，研究人員以CARNMT1底物蛋白U2AF1為切入口，通過(guò)對(duì)CARNMT1 KO細(xì)胞與U2AF1 KD細(xì)胞的RNA-seq，發(fā)現(xiàn)甲基化的缺失會(huì)導(dǎo)致大量U2AF1相關(guān)的可變剪接事件的發(fā)生。進(jìn)一步地，對(duì)U2AF1的eCLIP結(jié)果顯示，甲基化的缺失會(huì)顯著降低U2AF1對(duì)3’剪接位點(diǎn)的識(shí)別能力。分子模擬結(jié)果顯示，組氨酸甲基化修飾有助于維持鋅指結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性，提示該修飾是調(diào)控鋅指蛋白活性的一種普遍機(jī)制。

大連化學(xué)物理研究所王科云博士，分子細(xì)胞卓越中心張力博士、上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所張思蕊博士、大連化學(xué)物理研究所劉野博士、毛家維博士、劉震博士為該文的共同第一作者。大連化學(xué)物理研究所葉明亮研究員、分子細(xì)胞卓越中心程紅研究員、大連化學(xué)物理研究所李國(guó)輝研究員以及上海營(yíng)養(yǎng)與健康研究所王澤峰研究員為該論文的共同通訊作者。感謝分子細(xì)胞卓越中心細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)與分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)的大力支持。該項(xiàng)研究工作得到國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目、國(guó)家自然科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)以及中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所創(chuàng)新基金等項(xiàng)目的支持。

文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-51979-2

組氨酸甲基化幫助維持C3H1鋅指結(jié)構(gòu)，并且輔助U2AF1執(zhí)行剪接功能