7月25日，國際學術(shù)期刊The EMBO Journal在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）沈義棟研究組研究成果“Germline loss in C. elegans enhances longevity by disrupting adhesion between niche and stem cells”。

動物的衰老與其生殖能力密切相關(guān)。研究表明，在多個物種中，生殖能力的喪失可以延長動物的壽命，但其核心源頭機制尚不明確。沈義棟研究組的這項研究以秀麗隱桿線蟲（C. elegans）為模型，聚焦于生殖干細胞（Germline Stem Cell，GSC）及其微環(huán)境（niche）之間的相互作用，結(jié)合系統(tǒng)性的分子細胞生物學和遺傳學研究，研究團隊發(fā)現(xiàn)，GSC的niche細胞通過與GSC間的黏附連接感知GSC的狀態(tài)，并在GSC缺失時向動物全身其它組織發(fā)送長壽信號，從而延緩衰老。這項研究揭示了生殖能力缺失引起長壽的源頭信號，并提示了成體干細胞niche作為長壽信號節(jié)點的重要作用。

線蟲是一種廣泛用于衰老和發(fā)育研究的模式生物。研究組對GSC和作為其niche的遠端頂端細胞（Distal Tip Cell，DTC）的相互作用進行深入研究，發(fā)現(xiàn)生殖細胞缺失導(dǎo)致了DTC中顯著的轉(zhuǎn)錄組變化。研究人員進一步利用顯微成像技術(shù)，明確了缺失生殖細胞導(dǎo)致GSC與DTC之間細胞粘附的破壞，特別是特定粘附分子E-cadherin（HMR-1）的破壞。線蟲中唯一與E-cadherin有結(jié)合能力的β-catenin（HMP-2）在生殖細胞缺失后發(fā)生亞細胞定位改變，即從細胞膜處轉(zhuǎn)移至核內(nèi)。研究人員利用遺傳學工具和生物化學實驗，揭示了生殖細胞喪失后的DTC轉(zhuǎn)錄組變化對線蟲長壽的促進作用，表明了這種促進作用由hmp-2和兩個GATA轉(zhuǎn)錄因子（elt-3和pqm-1）協(xié)同介導(dǎo)，抑制DTC中的這些因子可顯著抑制生殖細胞缺失引發(fā)的壽命延長現(xiàn)象。

研究人員進一步篩選發(fā)現(xiàn)，TGF-β配體TIG-2是從DTC釋放的關(guān)鍵細胞因子，啟動了生殖細胞缺失引發(fā)的全身長壽信號。在具有正常生殖能力的線蟲的DTC中，elt-3和pqm-1不活躍，作為其下游tig-2的表達和分泌水平較低。當生殖細胞缺失，DTC與GSC間粘附連接被破壞，GATA轉(zhuǎn)錄因子響應(yīng)入核，上調(diào)tig-2的表達與分泌，進而延長線蟲壽命。該研究強調(diào)了干細胞微環(huán)境在衰老過程中的重要性，表明其不僅是干細胞維持的關(guān)鍵，還通過信號傳導(dǎo)調(diào)控整體壽命。

綜上所述，這項研究通過解析C. elegans中生殖細胞缺失延長壽命的源頭機制，揭示了干細胞微環(huán)境在壽命調(diào)控中的關(guān)鍵作用。線蟲體內(nèi)唯一的成體干細胞是GSC，而哺乳動物體內(nèi)則存在多種類型的成體干細胞。該研究結(jié)果提示，成體干細胞微環(huán)境也可以通過旁分泌直接向附近細胞發(fā)出信號，甚至通過內(nèi)分泌向遠處組織發(fā)出信號，從而調(diào)節(jié)衰老。

分子細胞卓越中心劉夢博士為該論文第一作者，分子細胞卓越中心沈義棟研究員為該論文的通訊作者。該研究得到中國科學院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院景乃禾與彭廣敦研究員、北京大學韓敬東教授的指導(dǎo)和幫助。該研究得到了國家自然科學基金委的經(jīng)費支持，也獲得分子細胞卓越中心細胞分析技術(shù)平臺、分子生物學技術(shù)平臺和化學生物學技術(shù)平臺給予的支持。

文章鏈接：https://doi.org/10.1038/s44318-024-00185-3

秀麗隱桿線蟲的生殖細胞缺失通過破壞生殖干細胞及其微環(huán)境之間的粘附連接來延長壽命