1月2日，國際學術期刊EMBO Molecular Medicine在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）許琛琦研究員、中國科學院上海有機化學研究所生物與化學交叉中心朱正江研究員與上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院王志剛教授的最新研究成果“Shaping immune landscape of colorectal cancer by cholesterol metabolites”。該工作闡明了腸癌的“非同步”膽固醇合成通路產生膽固醇前體累積，從而誘導促炎型Th17細胞的新機制。

　　腫瘤免疫治療近年來獲得巨大突破，但是很多腫瘤類型對腫瘤免疫治療的響應很差。根據(jù)其錯配修復酶的缺失與否，腸癌可分為微衛(wèi)星穩(wěn)定型（MSS CRC）和微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI CRC）。MSS CRC占腸癌 85% 左右，對免疫檢查點阻斷療法幾乎不響應，而MSI CRC則有很高的響應率，表明這兩類腫瘤亞型具有差異性的免疫微環(huán)境。在MSS CRC中，促炎型的Th17細胞顯著富集，促進腸癌的進展并且抑制免疫檢查點阻斷療法的響應率。然而Th17的富集原因卻不清楚。

　　在該項工作中，研究團隊發(fā)現(xiàn)MSS CRC細胞能夠特異性地誘導Th17分化，而MSI CRC則沒有這個能力。MSS CRC細胞中，MYC異?；罨笊险{膽固醇合成通路SQLE等關鍵上游基因的表達，然而合成通路的最后一個酶DHCR24則不受MYC調控，因此沒有上調。這種“非同步”的合成通路造成Desmosterol、Zymosterol等膽固醇前體（DCPs）的累積。Desmosterol等膽固醇前體可以直接活化核受體RORgt，促進Th17的分化。靶向抑制腸癌細胞中膽固醇合成酶CYP51A1，可以降低膽固醇前體的累積，從而抑制Th17細胞的富集，進而下調髓系細胞的免疫抑制活性并上調T細胞的殺傷活性，促進抗腫瘤免疫反應。該工作揭示了腫瘤膽固醇代謝的免疫調控新機制，并提出了一種MSS CRC治療的新策略。

　　分子細胞卓越中心博士后白軼冰、博士研究生汪欽數(shù)、上海有機化學研究所生物與化學交叉中心博士研究生李彤洲以及上海交通大學博士研究生尤偉強為該論文的共同第一作者。分子細胞卓越中心許琛琦研究員、上海有機化學研究所生物與化學交叉中心朱正江研究員與上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院王志剛教授為該論文共同通訊作者。北京大學張澤民教授、上海免疫與感染研究所郝沛研究員、分子細胞卓越中心陳劍峰研究員、楊巍維研究員、王廣川研究員、柳欣研究員、武漢大學宋保亮教授以及上海營養(yǎng)與健康研究所錢友存研究員等對該工作給予了大力支持。該項工作得到了中國科學院、基金委、科技部等項目的資助，以及分子細胞卓越中心分子生物學技術平臺、細胞分析技術平臺、化學生物學技術平臺、動物實驗技術平臺和細胞庫/干細胞技術平臺的幫助與支持。

　　文章鏈接：https://www.embopress.org/doi/full/10.1038/s44321-023-00015-9

腸癌“非同步”膽固醇合成通路的免疫調控機制及干預策略