11月27日，國際學術期刊Cell Death & Differentiation在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）鄒衛(wèi)國研究組與上海市第六人民醫(yī)院張長青教授合作論文“H3K36 methyltransferase NSD1 protects against osteoarthritis through regulating chondrocyte differentiation and cartilage homeostasis”。該論文系統(tǒng)研究了表觀遺傳修飾組蛋白H3K36甲基化在骨關節(jié)炎中的作用及其分子機理，為骨關節(jié)炎的治療提供了多個靶點。
鄒衛(wèi)國研究員團隊關注多個表觀遺傳因子在骨骼退行性病變中的功能及分子機理，其中包括組蛋白H3K4去甲基化酶LSD1在骨質(zhì)疏松癥中的作用及骨折損傷修復中的功能及分子機制（2018，Bone Research；2020，Science Advances）；組蛋白H3K36三甲基轉移酶SETD2在骨髓間充質(zhì)干細胞命運決定的分子機制（2018，PLoS Biology）；組蛋白H3K36一甲基二甲基轉移酶NSD1在軟骨與骨發(fā)育中的分子機制（2021，Bone Research）等。既往研究中發(fā)現(xiàn)NSD1調(diào)控Sox9的表達，在骨骼發(fā)育和骨骼損傷修復中發(fā)揮了重要功能（2021，Bone Research）。本論文延續(xù)發(fā)現(xiàn)NSD1在關節(jié)軟骨細胞中調(diào)節(jié)轉錄因子OSR2的表達，在關節(jié)軟骨穩(wěn)態(tài)和代謝中發(fā)揮重要功能。本研究為骨關節(jié)炎的治療提供了多個靶點，具有創(chuàng)新的分子機制和臨床應用價值。
骨關節(jié)炎（Osteoarthritis，OA）是最常見的關節(jié)疾病，目前尚無有效的針對疾病病因的藥物，其病理機制有待進一步研究。鄒衛(wèi)國研究團隊發(fā)現(xiàn)在衰老軟骨細胞和與年齡相關的骨關節(jié)炎軟骨中，H3K36三種甲基化均減少。團隊采用Prrx1-Cre誘導的H3.3K36M轉基因小鼠，實現(xiàn)H3K36三種甲基化降低，發(fā)現(xiàn)小鼠表現(xiàn)出關節(jié)軟骨破壞和骨贅形成等典型骨關節(jié)炎表型。用Prrx1-Cre誘導條件性基因敲除三種不同的H3K36甲基轉移酶，發(fā)現(xiàn)Nsd1Prrx1-Cre小鼠復制了K36M/+Prrx1-Cre小鼠的表型，而Nsd2Prrx1-Cre或 Setd2Prrx1-Cre小鼠的關節(jié)軟骨則沒有表現(xiàn)出骨關節(jié)炎表型。免疫染色結果顯示，Nsd1Prrx1-Cre小鼠的軟骨細胞合成代謝活性降低，分解代謝活性升高，軟骨分化減弱。轉錄組和ChIP-seq數(shù)據(jù)顯示，Osr2是受Nsd1調(diào)控的一個關鍵因子。關節(jié)腔內(nèi)遞送Osr2腺病毒能有效改善Nsd1Prrx1-Cre小鼠關節(jié)軟骨的穩(wěn)態(tài)。在人類骨關節(jié)炎軟骨中，NSD1和OSR2的mRNA和蛋白水平均有所下降。研究結果表明，NSD1誘導的H3K36甲基化和OSR2表達在關節(jié)軟骨穩(wěn)態(tài)和骨關節(jié)炎中發(fā)揮著重要作用。因此，H3K36甲基化和OSR2將是治療骨關節(jié)炎的一種新的策略。
上海市第六人民醫(yī)院邵瑞博士、索金龍博士和中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心張中博士為該論文共同第一作者，鄒衛(wèi)國研究員和國家骨科醫(yī)學中心/上海市第六人民醫(yī)院張長青教授為該論文共同通訊作者。該項工作得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、中國科學院戰(zhàn)略性先導科技專項、中國科學院穩(wěn)定支持基礎研究領域青年團隊計劃、上海骨骼系統(tǒng)變性與再生前沿科學中心等基金項目的資助。感謝中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心分子生物學技術平臺、細胞分析技術平臺及動物實驗技術平臺對本研究的大力支持。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-023-01244-8
左圖：組蛋白H3K36甲基轉移酶NSD1在軟骨細胞中上調(diào)Osr2基因的表達，有利于軟骨細胞分化與關節(jié)軟骨穩(wěn)態(tài)
右圖：NSD1基因敲除導致組蛋白H3K36甲基化降低，導致骨關節(jié)炎
