11月7日，國際學術期刊Nature在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心汪勝研究組與上?？萍即髮WiHuman研究所徐菲研究組、中國科學院上海藥物研究所徐華強研究組和上海市刑事科學技術研究院的合作研究成果：Recognition of methamphetamine and other amines by trace amine receptor TAAR1。
甲基苯丙胺(Methamphetamine, METH，冰毒的主要成分)被濫用時，會對人類健康和社會秩序產生嚴重危害，目前尚無可用于治療METH成癮的上市藥物。METH成癮主要通過調控多巴胺釋放和再攝取產生作用，這一機制已得到廣泛認可。最新研究表明，METH可以直接與痕量胺相關受體1(Trace Amine-Associated Receptor 1, TAAR1)結合，并激活受體下游的G蛋白信號通路，這可能是METH在體內進行信號轉導的關鍵節(jié)點。此外，TAAR1被認為在調節(jié)METH和其他胺類分子(如內源性苯乙胺)以及精神分裂癥等臨床候選藥物分子的神經生物效應中發(fā)揮關鍵作用。因此，通過結構生物學研究手段深入探究METH以及其他胺類分子與TAAR1之間的相互作用機制，將有望為治療藥物成癮和研發(fā)新型抗精神類藥物提供重要的推動力。
TAAR1是一種G蛋白偶聯(lián)受體，主要分布在大腦中，能夠識別多種生物胺類物質，包括內源物質 -苯乙胺( -PEA)，并參與神經遞質的調節(jié)。與其他痕量胺受體不同，TAAR1主要分布在大腦的單胺能核團及其投射區(qū)，例如多巴胺能神經元胞體所在的腹側被蓋區(qū)和黑質致密部、5-羥色胺能神經元胞體所在的中縫核以及它們的靶區(qū)如伏隔核和杏仁核等腦區(qū)。這與TAAR1在調節(jié)獎賞、認知和情感等方面的關鍵作用高度一致。因此，TAAR1的獨特生理功能與多種精神疾病密切相關。大量研究表明TAAR1激動劑對治療精神分裂癥、抑郁癥和藥物成癮具有潛力。
在該項研究中，研究人員利用冷凍電鏡技術首次確定了人源TAAR1-Gs蛋白復合物分別與METH、內源配體 -PEA，以及選擇性激動劑RO5256390和臨床候選藥物SEP-363856激活后的高分辨率結構。結構分析發(fā)現(xiàn)METH定位在TAAR1的正構結合口袋中，主要通過與第103位的天冬氨酸和第294位的酪氨酸形成的極性相互作用來特異性地與TAAR1結合。此外，配體結合口袋及其周圍氨基酸所形成的氫鍵網絡有助于穩(wěn)定配體與TAAR1的相互作用。TAAR1中的第二個胞外環(huán)(ECL2)形成獨特的“蓋子”結構，利用特異性較高的第186位苯丙氨酸以及其他疏水氨基酸，直接或間接地參與配體的相互作用，形成了TAAR1特有的分子識別機制。與內源配體 -PEA相比，METH與關鍵殘基第103位的天冬氨酸和第107位的絲氨酸的極性相互作用較弱，導致其與TAAR1的親和力下降，這可能是 -PEA比METH更高效結合TAAR1的結構基礎。分子動力學模擬以及系統(tǒng)的突變與功能實驗驗證了上述結論。
綜上，這項研究系統(tǒng)性地揭示了METH和其他胺類化合物與TAAR1相互作用的關鍵結構要素，為治療藥物成癮和神經精神疾病的新藥研發(fā)提供了堅實的理論基礎。同時，TAAR1作為單胺類系統(tǒng)的最后一個未解析結構的受體，該研究填補了現(xiàn)有胺能受體結構領域的空白，對于理解單胺類系統(tǒng)的藥理學具有重要意義，有望推動新一代更安全高效藥物的開發(fā)。
中國科學院上海藥物研究所劉恒博士、王悅博士、上?？萍即髮W鄭優(yōu)博士、分子細胞卓越中心王雨朦博士為該論文的共同第一作者。上?？萍即髮WiHuman研究所徐菲研究員、中國科學院上海藥物研究所徐華強研究員、分子細胞卓越中心汪勝研究員、上海市刑事科學技術研究院劉文斌研究員為共同通訊作者。該項研究工作得到國家重點研發(fā)計劃項目、國家自然科學基金、上海市科學技術委員會等資助。
文章鏈接：www.nature.com/articles/s41586-023-06775-1
四種TAAR1激動劑激活TAAR1的功能評估及TAAR1-Gs，5HT1A-Gi復合物的整體結構。(a)四種TAAR1激動劑的結構式；(b)四種配體激活TAAR1的功能評估；(c-d)TAAR1-Gs，5HT1A-Gi復合物的整體結構密度圖。
