6月26日，國際學(xué)術(shù)期刊Theranostics在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心趙允研究組與復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院周兆才研究組合作完成的最新研究成果“Sufu limits sepsis-induced lung inflammation via regulating phase separation of TRAF6”。該項工作揭示了Hedgehog (Hh)信號通路相關(guān)蛋白Sufu通過調(diào)控E3泛素蛋白連接酶TRAF6液-液相分離從而調(diào)控敗血癥相關(guān)的肺部炎癥反應(yīng)的分子機制。

　　敗血癥是一種由各種致病菌侵入血液循環(huán)，產(chǎn)生毒素而發(fā)生的急性全身性感染疾病。敗血癥通常是由先天免疫激活引起的，其中Toll 樣受體 (Toll-like receptors, TLRs)中的TLR4受體通過識別細胞膜上脂多糖 (LPS)的存在并激活炎癥反應(yīng)。TRAF6 作為固有免疫信號通路中重要的E3素連接酶，廣泛參與包括TLR、RLR、NLR 等介導(dǎo)的固有免疫反應(yīng)過程。TRAF6 在廣泛的生理和病理過程以及在固有免疫、適應(yīng)性免疫、炎癥和組織穩(wěn)態(tài)等方面均發(fā)揮關(guān)鍵調(diào)控作用。因此，機體對于TRAF6 活性的正確調(diào)控非常重要。

　　以往有關(guān)TRAF6活性調(diào)控的大量研究集中TRAF6 自身或者底物K63連接的泛素化水平的抑制或者抑制其與發(fā)揮活性所必須的蛋白的結(jié)合。本研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)在巨噬細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答中，TRAF6能夠以液-液相分離形式發(fā)揮其活性，且其聚態(tài)變化受到Hh信號通路中經(jīng)典負調(diào)控因子Sufu動態(tài)調(diào)節(jié)。在LPS激活的TLR4信號通路中，Sufu動態(tài)響應(yīng)LPS刺激，通過與TRAF6結(jié)合抑制其相分離及自身泛素化，進而抑制敗血癥相關(guān)的肺部炎癥反應(yīng)。

　　本研究通過體內(nèi)與體外實驗，鑒定Hh信號通路相關(guān)蛋白Sufu是TLR4通路的新炎癥反應(yīng)型調(diào)節(jié)因子，闡明了Hh通路相關(guān)蛋白Sufu在炎癥反應(yīng)中的功能。并進一步證明了TRAF6液-液相分離活性調(diào)控的新型機制。以上研究結(jié)果以Hh與TLR4 信號通路的交叉融合為著眼點，聚焦Hh 信號通路相關(guān)蛋白Sufu調(diào)控下的TRAF6 液-液相分離在機體免疫中的功能調(diào)控機制，建立以Sufu-TRAF6 為核心的Hh與炎癥免疫的分子信號聯(lián)系，為以TRAF6為靶點的臨床診治及藥物篩選提供了新的視角和新的科學(xué)依據(jù)。

　　分子細胞卓越中心博士后李燁華(西北師范大學(xué)副教授)和彭甲銀副研究員為該論文共同第一作者。分子細胞卓越中心趙允研究員、復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院周兆才教授及分子細胞卓越中心彭甲銀副研究員為該論文共同通訊作者。該工作得到科技部重點研發(fā)計劃、自然科學(xué)基金委、上海市的經(jīng)費資助。

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