1月16日，國際學術(shù)期刊Cell Research在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）楊巍維研究組、中國科學院大連化學物理研究所李國輝研究組、廣州大學王雄軍教授及復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院李全林教授的合作研究成果： “Fructose-1,6-bisphosphatase 1 dephosphorylates IκBα and suppresses colorectal tumorigenesis”。該研究揭示了糖異生關(guān)鍵代謝酶果糖1,6-二磷酸酶1（FBP1）能夠行使蛋白磷酸酶的功能，并明確了FBP1介導的IκBα去磷酸化在結(jié)直腸癌發(fā)生中的關(guān)鍵作用。

　　新的證據(jù)表明，一些催化代謝物磷酸化的代謝酶也可以作為蛋白質(zhì)激酶磷酸化各種蛋白質(zhì)底物，從而調(diào)節(jié)細胞周期、細胞凋亡和許多其他的細胞過程。然而，代謝酶能否作為蛋白質(zhì)磷酸酶去磷酸化蛋白質(zhì)卻鮮為人知。

　　在此項研究中，他們通過分子對接和分子動力學（MD）模擬對代謝磷酸酶進行了高通量篩選，發(fā)現(xiàn)糖異生途徑的關(guān)鍵代謝酶FBP1可作為蛋白質(zhì)磷酸酶。FBP1在糖異生途徑中負責催化果糖1,6-二磷酸（F-1,6-BP）水解為果糖6-磷酸（F-6-P）。他們進一步通過磷酸化蛋白質(zhì)組學分析確定IκBα是FBP1去磷酸化的蛋白底物。機制上，在TNFα等炎癥因子刺激下，F(xiàn)BP1 第213位天冬酰胺（N213）直接與IκBα相互作用并去磷酸化IκBα第32/36位絲氨酸（S32/36），從而抑制NF-κB信號的激活。MD模擬結(jié)果顯示，F(xiàn)BP1介導的IκBα去磷酸化的催化機制與F-1,6-BP去磷酸化類似，只是IκBα去磷酸化具有更高的能壘。功能上，F(xiàn)BP1依賴的NF-κB失活通過增加腫瘤細胞對炎癥刺激的敏感性和阻止骨髓源性抑制細胞（MDSCs）的動員來抑制結(jié)直腸腫瘤的發(fā)生。此外，結(jié)直腸癌患者腫瘤組織中FBP1的表達與NF-κB的激活、腫瘤細胞的存活及MDSCs的浸潤相關(guān)。

　　該工作揭示了代謝酶FBP1能夠行使蛋白磷酸酶的新功能，明確了IκBα是FBP1去磷酸化的蛋白質(zhì)底物，并確立了FBP1介導的IκBα去磷酸化在結(jié)直腸腫瘤發(fā)生中的關(guān)鍵作用及其機制。

　　分子細胞卓越中心楊巍維研究員、大連化學物理研究所李國輝研究員、廣州大學王雄軍教授及復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院李全林教授為該論文的共同通訊作者。分子細胞卓越中心朱文成博士、大連化學物理研究所楚慧郢副研究員、分子細胞卓越中心張亞娟副研究員、上海長海醫(yī)院羅天航主任醫(yī)師和廣州大學喻華博士為該論文的共同第一作者。該項研究工作得到了國家自然科學基金、國家重點研發(fā)計劃項目、中國科學院青年基礎(chǔ)研究項目等資助。該項研究工作得到了分子細胞卓越中心細胞生物學技術(shù)平臺、分子生物學技術(shù)平臺和動物實驗技術(shù)平臺的支持。

　　文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41422-022-00773-0

FBP1去磷酸化IκBα并抑制結(jié)直腸癌發(fā)生