12月9日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Journal of Molecular Cell Biology (JMCB)在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）葛高翔研究組的最新研究成果“Type IV collagen α5 chain promotes luminal breast cancer progression through c-Myc-driven glycolysis”。該研究揭示了腫瘤微環(huán)境中的基底膜促進(jìn)管腔型乳腺癌細(xì)胞糖酵解的機(jī)制，闡釋了細(xì)胞外基質(zhì)如何通過調(diào)控腫瘤細(xì)胞代謝，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。
腫瘤細(xì)胞代謝重編程是腫瘤的特征之一。在癌基因和腫瘤微環(huán)境的雙重驅(qū)動(dòng)下，腫瘤細(xì)胞更加偏好利用有氧糖酵解供能以維持其細(xì)胞增殖等生命活動(dòng)。在低氧、低pH值、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)匱乏和氧化應(yīng)激的腫瘤微環(huán)境刺激下，腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞交互通訊，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞代謝和腫瘤的發(fā)生發(fā)展。然而，細(xì)胞外基質(zhì)作為腫瘤微環(huán)境中主要的非細(xì)胞組分，是否調(diào)控腫瘤細(xì)胞的糖酵解仍知之甚少。
細(xì)胞外基質(zhì)根據(jù)其空間組織定位可以分為填充組織間隙的細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜?；啄な且活愄鼗募?xì)胞外基質(zhì)，適應(yīng)不同組織功能的需求，不同組織中的基底膜結(jié)構(gòu)有著很大的差異。乳腺癌分為管腔型、HER2過表達(dá)型、基底細(xì)胞樣型及正常乳腺樣型。為闡明不同類型乳腺癌的細(xì)胞外基質(zhì)微環(huán)境特征，作者對(duì)TCGA數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了挖掘分析，發(fā)現(xiàn)不同類型的乳腺癌有著類型特異性的基底膜組成。其中，基底膜的核心組分IV型膠原蛋白α5鏈(α5(IV))的表達(dá)在管腔型乳腺癌中高度富集，其表達(dá)受管腔型乳腺癌轉(zhuǎn)錄因子雌激素受體的調(diào)控。
進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)α5(IV)膠原蛋白對(duì)維持管腔型乳腺癌的增殖潛能至關(guān)重要。敲低α5(IV)抑制了管腔型乳腺癌細(xì)胞葡萄糖攝取、有氧糖酵解與ATP合成，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。分子機(jī)制上，α5(IV)膠原蛋白通過其非整合素受體DDR1及其下游p38 MAPK調(diào)控c-Myc轉(zhuǎn)錄因子的磷酸化和轉(zhuǎn)錄活性，進(jìn)而調(diào)節(jié)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Glut1與糖酵解通路代謝酶的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞增殖和腫瘤生長(zhǎng)。α5(IV)膠原蛋白缺失的細(xì)胞中回補(bǔ)組成型激活形式的DDR1受體或c-Myc可以恢復(fù)管腔型乳腺癌細(xì)胞的糖酵解與細(xì)胞增殖。
綜上，研究人員結(jié)合生物信息學(xué)分析和腫瘤模型，發(fā)現(xiàn)基底膜組分α5(IV)膠原蛋白在管腔型乳腺癌中受雌激素受體的調(diào)控而高表達(dá)，進(jìn)而維持了管腔型細(xì)胞的糖酵解和增殖，促進(jìn)了腫瘤的生長(zhǎng)。這項(xiàng)研究從腫瘤細(xì)胞代謝的角度闡釋了細(xì)胞外基質(zhì)如何促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展，表明細(xì)胞外基質(zhì)是調(diào)控腫瘤細(xì)胞代謝的關(guān)鍵分子。
分子細(xì)胞卓越中心葛高翔研究員為該論文的通訊作者，武越歆博士與博士研究生劉祥明為該論文的共同第一作者。該工作得到了分子細(xì)胞卓越中心陳劍峰研究員、楊巍維研究員和華盛頓大學(xué)辛利教授的大力幫助，分子細(xì)胞卓越中心動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)、細(xì)胞分析技術(shù)平臺(tái)、分子生物學(xué)技術(shù)平臺(tái)的技術(shù)支持。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委和科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃的經(jīng)費(fèi)資助。
文章鏈接：https://doi.org/10.1093/jmcb/mjac068
模式圖：α5(IV)膠原蛋白促進(jìn)了管腔型乳腺癌糖酵解
