7月1日，國際學(xué)術(shù)期刊Science Advances在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心丁建平研究組的最新研究成果：“Molecular mechanism of S-adenosylmethionine sensing by SAMTOR in mTORC1 signaling”，該研究揭示了SAMTOR感知SAM（S-adenosylmethionine）以調(diào)控mTORC1活性的分子機(jī)制。

　　在真核生物中，高度保守的mTORC1蛋白激酶復(fù)合物通過感受和整合外界信號如氨基酸、生長因子和能量狀態(tài)等，調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長發(fā)育、凋亡和自噬等重要生命過程。mTORC1的功能失調(diào)會引起多種疾病，包括肥胖癥、II型糖尿病和腫瘤等。之前的研究發(fā)現(xiàn)，SAMTOR作為甲硫氨酸衍生物SAM的傳感器，通過與GATOR1-KICSTOR復(fù)合物結(jié)合調(diào)控mTORC1的活性。當(dāng)胞內(nèi)甲硫氨基酸水平升高時(shí)，SAM的濃度也隨之升高，SAMTOR與SAM的結(jié)合使其不能與GATOR1-KICSTOR復(fù)合物相互作用，導(dǎo)致GATOR1的GAP活性減弱，從而激活下游Rag鳥苷三磷酸酶（GTPase）和mTORC1信號通路。目前，SAMTOR是如何感知胞內(nèi)SAM濃度以調(diào)控mTORC1活性的分子機(jī)制尚不清楚。

　　丁建平研究組長期從事TORC1信號通路調(diào)控的分子機(jī)制研究，先后測定了mTORC1信號通路中一些重要調(diào)控蛋白包括人源Rheb、TCTP、S6K、CASTOR1和Ragulator五元復(fù)合物以及酵母Ego1-Ego2-Ego3（EGO-TC）三元復(fù)合物和EGO-TC與Gtr1-Gtr2形成的五元復(fù)合物（EGOC）的晶體結(jié)構(gòu)。在此基礎(chǔ)上，丁建平研究組又進(jìn)一步測定了黑腹果蠅源SAMTOR（dSAMTOR）的MTase結(jié)構(gòu)域結(jié)合SAM和SAH（A），以及dSAMTOR全長V66W/E67P突變體的apo形式的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)，并運(yùn)用生物化學(xué)、分子生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)方法對人源SAMTOR與GATOR1-KICSTOR的相互作用、進(jìn)一步激活mTORC1活性的功能開展了深入研究。研究結(jié)果表明，dSAMTOR由N端螺旋結(jié)構(gòu)域和C端MTase結(jié)構(gòu)域組成，SAM和SAH以相似的方式結(jié)合在MTase結(jié)構(gòu)域，與一些保守殘基發(fā)生廣泛的親水和疏水相互作用，而N端螺旋結(jié)構(gòu)域不直接參與配體的結(jié)合。配體的結(jié)合并不會引起MTase結(jié)構(gòu)域發(fā)生顯著的構(gòu)象變化，單獨(dú)的MTase結(jié)構(gòu)域具有結(jié)合SAM的能力，但缺乏對mTORC1活性的調(diào)節(jié)功能。具有較高靈活性的N端螺旋結(jié)構(gòu)域則發(fā)揮著分子開關(guān)的功能，調(diào)控MTase結(jié)構(gòu)域與GATOR1-KICSTOR的相互作用，引起下游mTORC1活性的變化。這些研究結(jié)果揭示了SAMTOR作為mTORC1信號通路中的一個分子開關(guān)，通過與SAM的結(jié)合調(diào)控其與GATOR1-KICSTOR的結(jié)合，并進(jìn)一步調(diào)控mTORC1活性的分子機(jī)制。具體的講，當(dāng)SAMTOR不結(jié)合SAM時(shí)，螺旋結(jié)構(gòu)域構(gòu)象靈活，從而暴露出MTase結(jié)構(gòu)域與下游復(fù)合物的結(jié)合位點(diǎn)；當(dāng)SAMTOR結(jié)合SAM時(shí)，螺旋結(jié)構(gòu)域發(fā)生構(gòu)象變化，覆蓋在MTase結(jié)構(gòu)域與下游復(fù)合物的結(jié)合位點(diǎn)上，從而阻擋了MTase結(jié)構(gòu)域與下游GATOR1-KICSTOR的相互作用，進(jìn)一步激活mTORC1信號通路。

　　分子細(xì)胞卓越中心丁建平研究員和上海大學(xué)醫(yī)學(xué)院張?zhí)忑堁芯繂T為本文共同通訊作者，丁建平組博士研究生唐歆與博士研究生張一帆為該論文的共同第一作者。感謝國家蛋白質(zhì)科學(xué)研究設(shè)施（上海）和上海同步輻射光源線站工作人員在晶體衍射數(shù)據(jù)收集過程中的幫助。該工作得到了國家自然科學(xué)基金委和中科院的經(jīng)費(fèi)支持。

　　文章鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abn3868 

　　圖：SAMTOR感知SAM以調(diào)控mTORC1活性的分子機(jī)制。（A）SAMTOR的MTase結(jié)構(gòu)域結(jié)合SAM的整體結(jié)構(gòu)；（B）Apo形式的全長dSAMTOR V66W/E67P突變體同源二聚體的整體結(jié)構(gòu)；（C）SAMTOR感知并結(jié)合SAM，通過構(gòu)象變化發(fā)揮分子開關(guān)功能、調(diào)控其與GATOR1-KICSTOR相互作用的分子機(jī)制。