4月21日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature Cancer在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）季紅斌研究組的研究成果：“Therapeutic targeting of the mevalonate–geranylgeranyl diphosphate pathway with statins overcomes chemotherapy resistance in small cell lung cancer”。該研究揭示了甲羥戊酸（MVA）- 香葉基香葉基二磷酸（GGPP）代謝途徑在小細(xì)胞肺癌化療耐藥中的功能及其機(jī)制，并提出靶向治療新策略。
小細(xì)胞肺癌約占肺癌的15％，是所有肺癌亞型中惡性程度最高、預(yù)后最差的亞型，其5年生存率只有5%。高轉(zhuǎn)移、易耐藥是小細(xì)胞肺癌最為顯著的兩個(gè)特征。由于小細(xì)胞肺癌的高轉(zhuǎn)移性，大多數(shù)患者在確診時(shí)已經(jīng)發(fā)生遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)治療的機(jī)會(huì)。幸運(yùn)的是，小細(xì)胞肺癌對(duì)化療非常敏感，絕大多數(shù)患者在接受化療后其體內(nèi)腫瘤會(huì)發(fā)生顯著消退。因此，與絕大多數(shù)實(shí)體瘤不同，小細(xì)胞肺癌的首選治療方案不是手術(shù)而是化療，而這直接造成了小細(xì)胞肺癌樣本的獲取非常困難，對(duì)小細(xì)胞肺癌發(fā)病機(jī)制的研究造成巨大的障礙。更令人頭疼的是，雖然小細(xì)胞肺癌一開始對(duì)化療高度敏感，其耐藥性很快就會(huì)出現(xiàn)從而導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)。由于沒(méi)有后續(xù)有效的治療藥物，復(fù)發(fā)患者在醫(yī)學(xué)倫理的限制下很少能夠接受活檢，而這些耐藥樣本的匱乏進(jìn)一步造成目前對(duì)小細(xì)胞肺癌化療耐藥機(jī)制的理解嚴(yán)重不足；機(jī)制認(rèn)知的不足又對(duì)開發(fā)后續(xù)新的治療手段造成障礙，最終導(dǎo)致小細(xì)胞肺癌研究領(lǐng)域陷入了“臨床樣本難獲取-耐藥機(jī)制不清-缺乏有效后續(xù)治療手段-臨床樣本難獲取”的死循環(huán)。顯然，打開這個(gè)死循環(huán)的關(guān)鍵還是在于臨床樣本的獲取。為達(dá)到這一目的，研究者必須在深入研究小細(xì)胞肺癌化療耐藥機(jī)制的基礎(chǔ)上找到能夠有效克服其耐藥性的臨床用藥，才有可能在醫(yī)學(xué)倫理的框架下進(jìn)行耐藥樣本的獲取并進(jìn)行細(xì)致的分析。為了實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，國(guó)際上一直努力嘗試在患者體外建立能夠真實(shí)模擬臨床小細(xì)胞肺癌耐藥過(guò)程的小鼠模型，比如建立患者來(lái)源腫瘤的小鼠移植瘤模型（PDX）并通過(guò)持續(xù)給藥來(lái)模擬臨床小細(xì)胞肺癌化療耐藥的過(guò)程，希望以此為突破口來(lái)深入理解小細(xì)胞肺癌化療耐藥的分子機(jī)制，并提出潛在的治療策略。盡管近年來(lái)國(guó)際上在小細(xì)胞肺癌化療耐藥研究領(lǐng)域已經(jīng)取得了一些可喜的進(jìn)展，但迄今為止尚未見到能夠用于克服小細(xì)胞肺癌化療耐藥的臨床用藥報(bào)道。
該研究通過(guò)建立小細(xì)胞肺癌患者樣本來(lái)源的異種移植瘤 （PDX）和人小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系來(lái)源的移植瘤小鼠模型，模擬臨床給藥方案對(duì)這些小鼠模型進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)一年半的化療藥物處理，最終建成了多個(gè)小細(xì)胞肺癌化療耐藥的小鼠模型。在此基礎(chǔ)上，研究人員專門利用一個(gè)含有1971個(gè)美國(guó)FDA認(rèn)證的藥物庫(kù)來(lái)篩選能夠特異性抑制化療耐藥細(xì)胞存活的潛在藥物。有意思的是，他們發(fā)現(xiàn)抑制甲羥戊酸代謝途徑的他汀類藥物能夠顯著地抑制化療耐藥細(xì)胞的存活。利用另外一個(gè)含256個(gè)美國(guó)FDA認(rèn)證的代謝類藥物庫(kù)進(jìn)行篩選驗(yàn)證，他們同樣發(fā)現(xiàn)多種他汀類藥物可以特異性抑制化療耐藥細(xì)胞的存活。研究人員由此猜測(cè)，化療耐藥的小細(xì)胞肺癌可能發(fā)生代謝重編程并依賴甲羥戊酸代謝途徑來(lái)維持細(xì)胞存活。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物主要是通過(guò)抑制甲羥戊酸代謝途徑中香葉基香葉基二磷酸的生成，阻滯小G蛋白R(shí)AB7A的香葉基香葉基化修飾過(guò)程，使后者無(wú)法上膜發(fā)揮正常功能，進(jìn)而抑制自噬體與溶酶體的融合，引發(fā)自噬流障礙，促使耐藥細(xì)胞中ROS過(guò)度累積而發(fā)生細(xì)胞凋亡。
利用一系列獲得性耐藥和原發(fā)性耐藥的PDX模型，研究人員進(jìn)一步尋找對(duì)他汀類藥物治療響應(yīng)較好的腫瘤標(biāo)志物。他們發(fā)現(xiàn)，香葉基香葉基二磷酸合成酶GGPS1高表達(dá)的耐藥腫瘤對(duì)他汀類藥物非常敏感，而且化療聯(lián)合他汀類藥物可以非常顯著地克服小細(xì)胞肺癌化療耐藥。臨床樣本分析顯示，高表達(dá)GGPS1的小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后往往更差。令研究者備受鼓舞的是，他們發(fā)現(xiàn)三例化療耐藥的小細(xì)胞肺癌患者在接受化療聯(lián)合辛伐他汀治療后病情都得到不同程度的緩解。
綜上所述，該研究通過(guò)建立并研究小細(xì)胞肺癌化療耐藥的小鼠模型，揭示了甲羥戊酸代謝在小細(xì)胞肺癌化療耐藥中的重要作用，并提出可以利用他汀類藥物靶向MVA-GGPP代謝途徑作為克服小細(xì)胞肺癌化療耐藥的策略用于臨床后線治療。此外，研究者合作發(fā)起了兩項(xiàng)二期臨床研究，以期深入評(píng)估他汀類藥物聯(lián)合化療在化療耐藥小細(xì)胞肺癌患者中的療效。一旦他汀類藥物聯(lián)合化療被證明有效，這將打開“臨床樣本難獲取-耐藥機(jī)制不清-缺乏有效后續(xù)治療手段-臨床樣本難獲取”的死循環(huán)，為將來(lái)全面深入地揭示小細(xì)胞肺癌化療耐藥的分子機(jī)制奠定基石，有望為小細(xì)胞肺癌化療耐藥患者的精準(zhǔn)治療打開一扇窗，最終改善小細(xì)胞肺癌患者的臨床治療。
分子細(xì)胞卓越中心博士后郭晨晨、博士生萬(wàn)睿婕和上海同濟(jì)大學(xué)附屬肺科醫(yī)院何雅億副主任醫(yī)師為該論文共同第一作者，季紅斌研究員和胡良副研究員為該論文共同通訊作者。特別感謝分子細(xì)胞卓越中心陳洛南研究員、廈門大學(xué)林樹海教授、紐約大學(xué)Kwok-Kin Wong教授和Hua Zhang博士、科隆大學(xué)Roman K Thomas教授以及中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所譚立研究員對(duì)該研究提供的指導(dǎo)和幫助。感謝分子細(xì)胞卓越中心公共技術(shù)服務(wù)中心動(dòng)物實(shí)驗(yàn)技術(shù)平臺(tái)、化學(xué)生物學(xué)平臺(tái)、細(xì)胞生物學(xué)平臺(tái)和分子生物學(xué)平臺(tái)的大力支持。該項(xiàng)研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃和中科院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技項(xiàng)目等經(jīng)費(fèi)資助。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s43018-022-00358-1
