1月28日，國際學(xué)術(shù)期刊Journal of Molecular Cell Biology (JMCB)在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所）葛高翔研究組的最新成果“Basement membrane promotes tumor development by attenuating T cell activation”。該研究揭示了腫瘤微環(huán)境中基底膜蛋白Laminin等抑制T細胞活化的新功能，闡釋了基底膜蛋白組分如何發(fā)揮其腫瘤免疫抑制功能。

　　在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細胞可以通過多種機制逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和清除作用。其中，腫瘤中細胞外基質(zhì)蛋白的表達譜顯著區(qū)別于正常組織，細胞外基質(zhì)的異常沉積及其引起的組織硬化是多種實體腫瘤的普遍物理特征，并往往與治療的抵抗密切相關(guān)，是影響腫瘤發(fā)展和預(yù)后的關(guān)鍵性因素之一。

　　前人的研究結(jié)果表明，細胞外基質(zhì)既可以通過調(diào)節(jié)T細胞的遷移、黏附而影響其空間組織定位，又可以通過受體調(diào)節(jié)其DNA合成和增殖。然而，細胞外基質(zhì)是否可以直接調(diào)節(jié)T細胞的活化和功能進而調(diào)控抗腫瘤免疫反應(yīng)尚未可知。

　　該研究中，作者利用生物信息學(xué)的方法對TCGA數(shù)據(jù)庫進行挖掘分析，發(fā)現(xiàn)在多個腫瘤類型中基底膜特征性表達譜與殺傷性CD8⁺ T細胞免疫反應(yīng)及I型抗腫瘤免疫反應(yīng)之間具有顯著的負相關(guān)性關(guān)系，而與抑制腫瘤免疫應(yīng)答的II型免疫反應(yīng)之間具有顯著的正相關(guān)性關(guān)系。進一步的體內(nèi)體外實驗發(fā)現(xiàn)，基底膜組分通過調(diào)控T細胞的功能，促進免疫健全小鼠中腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。基底膜組分并不調(diào)節(jié)T細胞的趨化和招募，而是直接調(diào)控了T細胞的活化。基底膜的主要成分有IV型膠原蛋白、Laminin和Nidogen等。利用T細胞體外活化實驗體系，作者分析發(fā)現(xiàn)基底膜中的Laminin蛋白通過抑制TCR信號，直接抑制T細胞的活化和增殖，并促進T細胞凋亡。

　　該研究利用體內(nèi)皮下移植瘤和體外T細胞活化等模型，發(fā)現(xiàn)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中基底膜蛋白可以直接負調(diào)控TCR信號進而下調(diào)T細胞的活化、增殖和功能。與前人的研究關(guān)注和聚焦T細胞黏附和遷移不同，該研究從T細胞活化的角度闡釋了細胞外基質(zhì)如何在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮其免疫抑制作用。

　　分子細胞卓越中心葛高翔研究員和陳劍峰研究員為該論文的共同通訊作者，葛高翔組博士研究生劉祥明為該論文的第一作者。該工作得到了國家自然科學(xué)基金委和科技部重點研發(fā)計劃的經(jīng)費資助。

　　文章鏈接：https://doi.org/10.1093/jmcb/mjac006 

模式圖：Laminin抑制T細胞的活化從而促進腫瘤的發(fā)生和發(fā)展