1月20日，國際學術期刊Advanced Science在線發(fā)表了中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）楊巍維研究組的最新研究成果“Pyruvate facilitates FACT-mediated γH2AX loading to chromatin and promotes the radiation resistance of glioblastoma”。該研究揭示了代謝物丙酮酸（pyruvate）在腫瘤DNA損傷應答（DNA damage response, DDR）中的新功能，并闡明了pyruvate調控FACT介導γH2AX裝載于染色質的新機制。
輻照以及大多數(shù)化療藥物作為主要的抗腫瘤手段，通過直接或間接地引起DNA損傷誘導腫瘤細胞死亡。異常調控的DNA損傷修復機制可能導致腫瘤細胞對基因毒性物質的超敏或耐受。靶向DNA損傷修復途徑可提高腫瘤對治療的敏感性。腫瘤細胞中增強的糖酵解與腫瘤的輻照抗性存在相關性。然而，糖酵解，特別是糖酵解代謝中間產(chǎn)物是否直接參與調控腫瘤細胞DNA損傷應答的過程仍不清楚。
楊巍維組的最新研究表明，糖酵解代謝產(chǎn)物丙酮酸可以通過促進組蛋白伴侶FACT復合體介導γH2AX裝載于染色質，加強DNA損傷信號的傳遞，促進損傷DNA的修復，從而維持腫瘤細胞在DNA損傷條件下的存活。機制上，在DNA損傷時，AKT1與PKM2產(chǎn)生相互作用并磷酸化PKM2第222位絲氨酸，此磷酸化誘導PKM2與FACT復合體相互作用。PKM2催化產(chǎn)生的丙酮酸直接結合于FACT的亞基SSRP1蛋白，并增加了FACT復合體與游離γH2AX的親和性，促使FACT將更多的γH2AX裝載至染色質上，從而招募DNA損傷修復蛋白復合物，促進腫瘤細胞損傷DNA的修復以及細胞存活。
通過對大量膠質瘤病人樣本進行免疫組化分析，PKM2 S222磷酸化和膠質瘤的等級成正相關，和膠質瘤病人的預后成負相關。
這些發(fā)現(xiàn)不僅建立了腫瘤代謝與DNA損傷應答之間的新聯(lián)系，也為提高膠質母細胞瘤治療方法的療效提供了新的策略。
分子細胞卓越中心楊巍維研究員和梁冀副研究員為該論文的共同通訊作者。楊巍維組博士研究生吳思楊、博士后曹銳修和上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院陶幫寶副主任醫(yī)師為該論文的共同第一作者。感謝分子細胞卓越中心化學生物學技術平臺、分子生物學技術平臺、動物實驗技術平臺、細胞分析技術平臺和國家蛋白質科學研究（上海）設施的大力支持，感謝國家基金委、科技部、中科院和上海市科委等的經(jīng)費支持。
文章鏈接：http://doi.org/10.1002/advs.202104055
圖：在DNA損傷時，AKT1磷酸化PKM2絲氨酸（S）222位點。磷酸化的PKM2與FACT復合物相互作用，并提供了局部的丙酮酸。丙酮酸與SSRP1直接結合，增強FACT復合物與游離γH2AX的親和性，促進FACT將游離γH2AX裝載于染色質，從而放大DNA損傷信號，促進DNA損傷修復。
