1月13日，國際學術期刊EMBO Molecular Medicine在線發(fā)表中國科學院分子細胞科學卓越創(chuàng)新中心（生物化學與細胞生物學研究所）季紅斌研究組與同濟大學附屬肺科醫(yī)院張鵬研究組的合作論文“Nanog maintains stemness of Lkb1-deficient lung adenocarcinoma and prevents gastric differentiation”。該研究建立了一個粘液型肺腺癌的小鼠模型并揭示其發(fā)病機制，發(fā)現(xiàn)該肺癌亞型與耐藥密切相關，并提出聯(lián)合治療的干預策略，為這一特殊肺癌類型的臨床診治提供了新思路。
近年來研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤譜系轉變往往會導致靶向治療耐藥。粘液型腺癌被認為由肺腺癌發(fā)生胃上皮細胞譜系轉變而來的。目前關于肺腺癌向胃上皮細胞譜系轉變的機制及其對治療反應的影響還不甚清楚。研究人員發(fā)現(xiàn)，來源于KrasLSL-G12D/+;Lkb1flox/flox（KL）小鼠模型的肺腺癌具有高度可塑性，而且特異性表達干性基因Nanog。在KL模型中敲除Nanog會誘導肺腺癌向胃上皮細胞譜系發(fā)生轉變，并導致這些粘液型肺腺癌對苯乙雙胍表現(xiàn)出明顯的治療抵抗。這種轉變主要涉及Notch信號通路的激活，而γ分泌酶抑制劑能夠顯著抑制肺腺癌向胃上皮細胞譜系的轉變。進一步研究表明，聯(lián)合苯乙雙胍和γ分泌酶抑制劑可以有效抑制粘液型肺腺癌的惡性進展。
該研究建立一個新的粘液型肺腺癌小鼠模型，揭示Notch信號通路在肺腺癌向胃上皮細胞譜系轉變中的功能，發(fā)現(xiàn)粘液型肺腺癌的耐藥性并提出新的治療干預策略，為深入理解粘液型肺腺癌的發(fā)病機制奠定堅實的理論基礎。
分子細胞卓越中心童欣媛博士為該論文的第一作者，季紅斌研究員和上海肺科醫(yī)院張鵬教授為該論文的共同通訊作者。工作得到復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院陳海泉教授，浙江大學肖磊教授和上海交通大學高維強教授的大力支持，國家基金委、科技部、中科院，上海市腫瘤研究所等經(jīng)費支持以及中國科學院分子細胞卓越中心動物平臺和細胞分析技術平臺的技術支持。
文章鏈接：https://www.embopress.org/doi/full/10.15252/emmm.202012627
粘液型肺腺癌發(fā)病新機制模式圖
