1月7日，國際學(xué)術(shù)期刊Allergy在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細胞生物學(xué)研究所）孫兵組，上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院時國朝、戴然然教授合作的研究成果 “Thrombin cleaves IL-33 and modulates IL-33-activated allergic lung inflammation”。該研究首次揭示了凝血酶調(diào)控IL-33成熟和促進ILC2介導(dǎo)肺部炎癥。

　　隨著社會的發(fā)展，哮喘已經(jīng)成為一種常見的肺部慢性炎癥性疾病，它嚴重影響著數(shù)以萬計人的生活。在這類 II 型炎癥反應(yīng)的發(fā)生過程中 Th2 細胞(T helper 2 cells, Th2)和 ILC2 細胞(Innate lymphoid type 2 cells, ILC2)都發(fā)揮重要的作用。過敏原除了介導(dǎo)以 Th2 細胞為主的過敏反應(yīng)外，其蛋白酶活性會導(dǎo)致上皮細胞損傷并釋放 IL-33、IL-25 和 TSLP 等警示信號，快速激活微環(huán)境中 ILC2 細胞等多種免疫細胞，增強氣道炎癥反應(yīng)和肺組織損傷。其中 IL-33 作為重要的細胞因子，它組成性表達在上皮及內(nèi)皮細胞的細胞核中。當(dāng)細胞損傷或壞死后，內(nèi)源性 IL- 33 以其具有生物學(xué)活性的全長形式從細胞核中釋放出來。全長 IL-33 經(jīng)過組織微環(huán)境中的蛋白酶作用，被剪切為多種包含 C 末端 IL-1 樣細胞因子結(jié)構(gòu)域的成熟形式，這些成熟形式的活性比全長形式高約 10-30 倍。

　　在過敏原介導(dǎo)肺部損傷的過程中，凝血酶原同其他凝血因子從血管中滲出，進一步被激活為成熟的凝血酶 (Thrombin)，并通過將游離的纖維蛋白原水解成不溶的沉積的纖維蛋白，介導(dǎo)凝血的同時參與肺部組織修復(fù)和后期纖維化的形成。臨床上，凝血酶與哮喘和變應(yīng)性鼻炎等具有高度相關(guān)性，同時部分凝血酶的直接及間接抑制劑類抗血栓藥物被報道對哮喘有治療作用，提示我們在哮喘等肺部炎癥性疾病中凝血系統(tǒng)與 ILC2 細胞介導(dǎo)的 II 型炎癥反應(yīng)可能存在有更密切的聯(lián)系。本工作研究發(fā)現(xiàn)：1. 哮喘患者的血漿凝血酶水平高于健康人，并且凝血酶水平與過敏性哮喘患者外周血單核細胞(PBMC)中 ILC2 的數(shù)量和功能呈正相關(guān)； 2. 凝血酶的間接抑制劑低分子量肝素(LMWH)可通過抑制 IL-33 成熟和活化來抑制木瓜蛋白酶或真菌誘導(dǎo)的 II 型免疫應(yīng)答；3. 通過對潛在的凝血酶蛋白酶 剪切位點的分析和驗證，證實了 IL-33 可以被凝血酶在特定氨基酸位點(人源 48R 和 106R)直接進行剪切，生成具有更高生物學(xué)活性的成熟形式；4. 凝血酶的直接抑制劑比伐盧定能夠抑制多種 II 型小鼠肺部炎癥模型，例如 HDM 和 OVA 誘導(dǎo)的肺部過敏性哮喘模型。

　　該研究揭示了一種凝血酶調(diào)控 IL-33 的成熟及促進 ILC2 細胞介導(dǎo)的 II 型炎癥反應(yīng)的新機制。同時提出了以凝血酶為藥物靶點的可能性，即通過抑制凝血酶控制 IL-33 活性及 ILC2 細胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，為哮喘的臨床治療提供了新的理論基礎(chǔ)和治療策略。

　　分子細胞卓越中心孫兵研究組張亞光副研究員、孫兵研究員，上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院時國朝教授、戴然然教授為該論文共同通訊作者。分子細胞卓越中心孫兵組博士研究生黃昱穎、李學(xué)真、朱琳、上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院博士生黃春榮為該論文共同第一作者。感謝分子細胞卓越中心分子生物學(xué)技術(shù)平臺、動物實驗技術(shù)平臺和細胞分析技術(shù)平臺的大力支持，感謝國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金委和上海市科委的經(jīng)費支持。

　　文章鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/all.15210