12月9日，國際學(xué)術(shù)期刊Nature Neuroscience在線發(fā)表了中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）汪勝研究組與上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所程建軍研究組、中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心劉真研究組的合作研究成果：“Structure-based design of a novel third-generation antipsychotic drug lead with potential antidepressant properties”。該研究從解析第三代抗精神分裂癥藥物阿立哌唑、卡利拉嗪與其重要靶點的復(fù)合物結(jié)構(gòu)出發(fā)，分析了第三代藥物在血清素2A受體（5-HT2AR）和多巴胺D2受體（DRD2）內(nèi)的獨特結(jié)合模式。以此結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，汪勝研究組與程建軍研究組合作合成了新一代抗精神分裂癥先導(dǎo)藥物--IHCH7041，并在相關(guān)的小鼠模型中驗證發(fā)現(xiàn)該藥物前體具有抗抑郁、改善認(rèn)知障礙的潛能。
隨著中國經(jīng)濟(jì)社會的高速發(fā)展，人們的生活、工作等壓力導(dǎo)致精神疾病發(fā)病率逐年增長。據(jù)中國疾病預(yù)防控制中心精神衛(wèi)生中心統(tǒng)計，2015年我國不同程度的精神疾病患者人數(shù)超過1億，其中精神分裂癥患者超過1700萬人。世界范圍內(nèi)精神分裂癥終生患病率約為1%。精神分裂癥發(fā)病人群的年齡集中在十六到三十歲。精神分裂癥病因復(fù)雜，從宏觀層面上講，遺傳和環(huán)境對該病有一定影響；從微觀層面上講，中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的失調(diào)及受體功能不正常也會導(dǎo)致疾病發(fā)生。現(xiàn)有的抗精神分裂癥藥物主要對中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的多巴胺能、血清素能以及谷氨酸能系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。多巴胺D2受體和血清素2A受體是當(dāng)前的抗精神分裂癥藥物的主要靶點。精神分裂癥癥狀大致劃分為三類：陽性癥狀、陰性癥狀和認(rèn)知功能障礙。陽性癥狀是指正常功能行為的夸大或歪曲，主要有思維障礙、妄想、幻覺、反復(fù)離奇的等行為，也是精神分裂癥致殘的主因。陰性癥狀的主要表現(xiàn)包括情感冷漠、動機與快感喪失、消極厭世等。認(rèn)知功能障礙包括注意力、記憶力、抽象思維、學(xué)習(xí)能力等下降。
當(dāng)前臨床使用的抗精神分裂癥藥物都能緩解陽性癥狀，然而絕大部分抗精神分裂癥藥物在改善陰性癥狀和認(rèn)知功能方面藥效有限或無效。目前還沒有哪款抗精神分裂癥藥物能做到單藥多效，同時改善精神分裂癥三方面癥狀。
以藥物研發(fā)的歷史脈絡(luò)和藥理學(xué)特性劃分，當(dāng)前的抗精神分裂癥藥物可以分為三代。第一代以氯丙嗪和氟哌啶醇為代表，是多巴胺D2受體的強效拮抗劑。第一代抗精神分裂癥藥物也被稱為典型抗精神病藥物。氟哌啶醇于1959年上市，能有效抑制精神分裂癥陽性癥狀，但由于負(fù)責(zé)運動調(diào)節(jié)的黑質(zhì)-紋狀體多巴胺環(huán)路也受到強力抑制，長期服用氟哌啶醇會誘發(fā)類似帕金森病的錐體外系反應(yīng)。第二代抗精神分裂癥藥物以氯氮平和利培酮為代表，于1972年上市，這類藥物是多巴胺D2受體的拮抗劑，也是血清素2A受體的拮抗劑。由于抑制血清素2A受體可以間接促進(jìn)多巴胺神經(jīng)元釋放多巴胺，因此第二代藥物誘發(fā)的錐體外系反應(yīng)副作用降低。與此同時，以氯氮平和利培酮為代表的第二代藥物仍會誘發(fā)如粒細(xì)胞減少、體重增加、血糖增高等副作用。針對前兩代抗精神分裂癥的藥物，汪勝研究組及其合作者先后闡釋了第二代藥物齊拉西片（Science，2017）和利培酮（Nature，2018）以及第一代藥物氟哌啶醇（Nat. Commun.， 2020）在其靶向受體中的藥物作用機制及其誘導(dǎo)產(chǎn)生錐體外系綜合癥的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
第三代抗精神分裂癥藥物——阿立哌唑、布瑞哌唑和卡利拉嗪，是多巴胺D2受體的部分激動劑。作為多巴胺的“穩(wěn)定劑”，第三代藥物穩(wěn)定大腦多巴胺環(huán)路活性在適中范圍，大大降低了錐體外系反應(yīng)等副作用。相較于前兩代藥物，第三代藥物安全性明顯提升。阿立哌唑自2002上市以來年銷售額逐步攀升，2014年全球銷售額峰值高達(dá)84.22億美元。第二代與第三代也合稱為非典型抗精神分裂癥藥物。目前市售的三代藥物都能有效緩解精神分裂癥的陽性癥狀，在改善陰性癥狀和認(rèn)知功能方面藥效有限。另一方面，目前針對精神分裂癥的陰性癥狀和認(rèn)知功能障礙的藥物靶標(biāo)仍然不明。
以結(jié)構(gòu)信息為指導(dǎo)設(shè)計藥物是化學(xué)小分子藥物研發(fā)的熱門路線。相較于之前的三種第三代藥物靶點的多重復(fù)雜性，汪勝組與程建軍組合作設(shè)計的新一代先導(dǎo)藥物IHCH7041僅靶向血清素1A受體和多巴胺D2/3受體。IHCH7041不但保持了第三代藥物多巴胺D2受體部分激動劑特點，而且排除了靶向絕大部分腦內(nèi)重要神經(jīng)遞質(zhì)受體和離子通道靶點。與此同時，IHCH7041能高效抑制小鼠的亢奮行為。利用這三種受體選擇性拮抗劑的小鼠體內(nèi)阻斷實驗，汪勝組發(fā)現(xiàn)血清素1A受體同時負(fù)責(zé)IHCH7041的抗抑郁和認(rèn)知改善效能。另一方面，IHCH7041靶點更特異意味著因脫靶引起的副作用概率顯著降低。利用高劑量藥物誘發(fā)的小鼠僵直行為判斷錐體外系反應(yīng)副作用嚴(yán)重程度，IHCH7041與第三代藥物類似，高劑量給藥也不會引起小鼠僵直行為。總而言之，該工作以結(jié)構(gòu)信息為指導(dǎo)，理性設(shè)計合成了一種新的安全性高，具有多重藥效潛能的新一代抗精神分裂癥藥物前體分子；并進(jìn)一步證明了血清素1A受體和多巴胺D2/3受體可以作為未來新一代抗精神分裂癥藥物的有效靶標(biāo)。
分子細(xì)胞卓越中心汪勝研究員和上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所程建軍研究員為該論文的共同通訊作者。汪勝組博士后陳章成、博士研究生樊魯玉、助理研究員余競、上海科技大學(xué)iHuman研究所助理研究員王歡和腦智創(chuàng)新中心劉真組博士研究生陸登宇為該論文的共同第一作者，同時得到腦智創(chuàng)新中心劉真研究員和蘇州大學(xué)羅智璞教授的協(xié)助。該研究獲科技部重點研發(fā)項目、中國科學(xué)院戰(zhàn)略先導(dǎo)項目、國家自然科學(xué)基金、上海市科學(xué)技術(shù)委員會啟明星計劃項目等資助。該工作得到分子細(xì)胞卓越中心化學(xué)生物學(xué)技術(shù)平臺、動物實驗技術(shù)平臺以及美國國家精神健康研究所精神活性藥物篩選計劃項目（NIMH-PDSP）的大力支持。
文章鏈接：https://www.nature.com/articles/s41593-021-00971-w
圖a. 新一代先導(dǎo)藥物IHCH7041通過靶向多巴胺D2/3受體和血清素1A受體實現(xiàn)緩解精神分裂癥陽性癥狀、陰性癥狀和改善認(rèn)知的三重藥效。
圖b. 基于藥物-靶點復(fù)合物結(jié)構(gòu)信息理性設(shè)計獲得新一代先導(dǎo)藥物IHCH7041。相較于臨床在用的兩種三代藥物阿立哌唑與卡利拉嗪，IHCH7041作用靶點更為特異，僅靶向多巴胺D2/3受體和血清素1A受體。阿立哌唑與卡利拉嗪親和力（Ki）數(shù)據(jù)來源于NIMH-PDSP（https://pdsp.unc.edu/databases/pdsp.php）。
